用于制备艾地骨化醇的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及艾地骨化醇合成中的新中间体以及用于制备所述中间体和艾地骨化醇的方法。以及用于制备所述中间体和艾地骨化醇的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备艾地骨化醇的方法和中间体


[0001]本专利技术涉及艾地骨化醇(Eldecalcitol)合成中的新中间体以及用于制备所述中间体和艾地骨化醇的方法。

技术介绍

[0002]艾地骨化醇是对骨病例如骨质疏松(osteoporosis)具有强效生物学作用的维生素D类似物。
[0003][0004]已公开了通过将A环前体与包含C/D环片段的溴烯烃进行Pd催化的偶联(Trost偶联反应)来制备艾地骨化醇(Heterocycles 2009，79，145
‑
162；Anticancer Research 2009，29，3571
‑
3578)。
[0005][0006]CN 107245045 A还公开了用于制备艾地骨化醇的类似的汇聚方法(convergent approach)。
[0007][0008]已公开了用于制备艾地骨化醇中A环前体的数种方法。
[0009]例如，Heterocycles 2009，79，145
‑
162和Anticancer Research 2009，29，3571
‑
3578公开了根据以下路线从C2对称环氧化物(8)开始合成A环片段。
[0010][0011]这种方法产生异构体混合物，并因此以低的总产率提供所期望化合物。
[0012]Tetrahedron 2010，66，5407
‑
5423中公开了从该相同的环氧化物开始并遵循类似的策略制备A环片段。该方法也导致异构体混合物，并因此导致低产率。
[0013][0014]EP 1072582 A1公开了用于使用D
‑
甘露糖醇作为起始物料制备艾地骨化醇的A环片段的方法。该路线需要许多合成步骤来获得所期望的烯炔(18个步骤)。
[0015]用于制备A环前体的所有这些方法都是基于将乙炔化物加成至中间体环氧化物以引入炔烃部分。另外，由于合成长度和/或缺乏选择性，A环片段以低产率获得。
[0016]因此，有必要开发用于获得艾地骨化醇的克服了与属于现有技术的已知方法相关的全部或部分问题的新方法和中间体。
[0017]专利技术概述
[0018]本专利技术面临的问题是提供用于艾地骨化醇合成的新中间体，以及用于制备所述中间体和艾地骨化醇的方法。
[0019]首先，本专利技术人开发了用于制备式(I)化合物的新方法。该方法基于与现有技术中针对相关化合物的先前方法非常不同的方法。另外，该方法以非常有效的方式以高产率和纯度得到式(I)化合物。
[0020]因此，在第一方面中，本专利技术涉及用于制备式(I)化合物或其溶剂合物的方法，
[0021][0022]其中：
[0023]R1、R2和R3独立地表示羟基保护基，其中R3与R1和R2互不干扰，
[0024]所述方法包括：
[0025](a)氧化裂解式(II)化合物或其溶剂合物的双键，以提供式(III)化合物或其溶剂合物；
[0026][0027]其中R4是与R1互不干扰的二醇保护基；
[0028][0029](b)使式(III)化合物或其溶剂合物的醛发生乙烯化，以提供式(IV)化合物或其溶剂合物；
[0030][0031](c)保护式(IV)化合物或其溶剂合物的羟基，以提供式(V)化合物或其溶剂合物；
[0032][0033](d)裂解式(V)化合物或其溶剂合物的二醇保护基，以提供式(VI)化合物或其溶剂合物；
[0034][0035](e)将式(VI)化合物或其溶剂合物的伯羟基转化为同系物醛并保护仲羟基，以提供式(VII)化合物或其溶剂合物；
[0036][0037]以及
[0038](f)进行式(VII)化合物或其溶剂合物的Corey
‑
Fuchs反应，以提供式(I)化合物或其溶剂合物。
[0039]本专利技术人还发现，式(I)化合物可用于通过包括在合成后期在A环的第2位引入羟丙基链的方法来制备艾地骨化醇。因此，在第二方面中，本专利技术涉及用于制备艾地骨化醇或其盐或溶剂合物的方法，其中该方法包括：
[0040](A)使式(I)化合物或其溶剂合物与式(IX)化合物或与式(XXV)化合物、或其溶剂合物反应，以分别提供式(X)化合物或式(XXVI)化合物、或其溶剂合物；
[0041][0042]其中：
[0043]R1、R2和R3独立地表示羟基保护基，其中R3与R1和R2互不干扰；
[0044][0045]其中：
[0046]R5选自氢和羟基保护基，
[0047]R
10
选自C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基和(C6‑
C
10
)芳基(C1‑
C6)烷基，
[0048][0049](B)当获得式(XXVI)化合物或其溶剂合物时，使式(XXVI)化合物与MeLi反应并且任选地保护所得羟基，以提供式(X)化合物或其溶剂合物；
[0050](C)裂解式(X)化合物或其溶剂合物中第2位的羟基保护基，以提供式(XI)化合物或其溶剂合物；
[0051][0052](D)使式(XI)化合物与式(XII)化合物或与式(XXII)化合物反应，以提供式(XIII)化合物或式(XXIII)化合物、或其溶剂合物；
[0053][0054]其中：
[0055]Z是离去基团，
[0056]R6选自氢和羟基保护基，并且
[0057]R9选自C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基和(C6‑
C
10
)芳基(C1‑
C6)烷基，
[0058][0059](E)当获得式(XXIII)化合物或其溶剂合物时，还原式(XXIII)化合物或其溶剂合物的酯基，以提供式(XXIV)化合物或其溶剂合物；
[0060][0061]以及
[0062](F)裂解式(XIII)化合物中或式(XXIV)化合物中、或其溶剂合物中的羟基保护基，以提供艾地骨化醇或其盐或溶剂合物。
[0063]在第三方面中，本专利技术涉及式(I
’
)化合物或其溶剂合物，
[0064][0065]其中：
[0066]R1和R2独立地表示选自以下的基团：
[0067]‑
C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、(C6‑
C
10
)芳基(C1‑
C6)烷基和(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基，
[0068]‑‑
CH2‑
OR
a
，其中R
a
选自C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基、(C6‑
C
10
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备式(I)化合物或其溶剂合物的方法，其中：R1、R2和R3独立地表示羟基保护基，其中R3与R1和R2互不干扰，所述方法包括：(a)氧化裂解式(II)化合物或其溶剂合物的双键，以提供式(III)化合物或其溶剂合物，其中R4是与R1互不干扰的二醇保护基；(b)使式(III)化合物或其溶剂合物的醛发生乙烯化，以提供式(IV)化合物或其溶剂合物；(c)保护式(IV)化合物或其溶剂合物的羟基，以提供式(V)化合物或其溶剂合物；(d)裂解式(V)化合物或其溶剂合物的二醇保护基，以提供式(VI)化合物或其溶剂合物；
(e)将式(VI)化合物或其溶剂合物的伯羟基转化为同系物醛并保护仲羟基，以提供式(VII)化合物或其溶剂合物；以及(f)进行式(VII)化合物或其溶剂合物的Corey
‑
Fuchs反应，以提供式(I)化合物或其溶剂合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)通过用臭氧处理式(II)化合物或其溶剂合物，随后裂解所得臭氧化物来进行，所述裂解优选地通过用三(C1‑
C6烷基)膦、三(C6‑
C
10
芳基)膦、二(C1‑
C6烷基)硫醚、硫脲或Zn/乙酸处理来进行；更优选地通过用三苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、二甲基硫醚、硫脲或Zn/乙酸处理来进行。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤(b)通过在存在碱的情况下使式(III)化合物或其溶剂合物与式(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物反应来进行，所述碱优选地是选自有机锂碱、碱金属氢化物和碱金属醇化物；更优选地选自nBuLi、tBuLi、sBuLi、MeLi、PhLi、HMDSLi、LDA、NaH、NaOtBu、KOtBu、NaOMe和NaOEt的碱，其中：X是卤素，优选地是Br；每个R
’
选自C6‑
C
10
芳基，优选苯基；并且每个R”选自C1‑
C6烷基和(C6‑
C
10
)芳基(C1‑
C6)烷基，优选甲基或乙基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(e)包括将所述伯羟基转化为同系物腈并且任选地保护所述仲羟基，以提供式(XVI)化合物或其溶剂合物；以及还原式(XVI)化合物或其溶剂合物的腈基并任选地保护所述仲羟基，以提供醛(VII)或其溶剂合物；
其中：R1和R2独立地表示羟基保护基，并且R7选自氢和羟基保护基，前提是当R3是羟基保护基时，其与R1和R2互不干扰。5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(e)包括将式(VI)化合物或其溶剂合物的所述伯羟基转化为离去基团，以提供式(XVII)化合物或其溶剂合物；将所述离去基团转化为腈；还原所述腈基；以及在将所述离去基团转化为腈之前或者在还原所述腈之前或者在还原所述腈基之后，保护所述仲羟基，以提供醛(VII)或其溶剂合物；其中Y是离去基团。6.根据权利要求4至5中任一项所述的方法，其中将所述腈基还原为醛在金属氢化物，优选DIBAL、LiAlH4、LiAlH(OEt)3、LiAlH(OMe)3、LiAlH(OtBu)3或NaBH4存在下进行。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤(f)包括在存在PPh3的情况下用CBr4处理式(VII)化合物或其盐或溶剂合物，随后用碱进行处理，优选地用选自nBuLi、tBuLi、sBuLi、MeLi、PhLi、HMDSLi和LDA的碱进行处理。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其包括将所述式(I)化合物或其溶剂合物转化为艾地骨化醇或其盐或溶剂合物。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括：(g)使式(I)化合物或其溶剂合物与式(IX)化合物或式(XXV)化合物、或其溶剂合物反应，以分别提供式(X)化合物或式(XXVI)化合物、或其溶剂合物；其中：R1、R2和R3独立地表示羟基保护基，其中R3与R1和R2互不干扰；
其中：R5选自氢和羟基保护基，R
10
选自C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基和(C6‑
C
10
)芳基(C1‑
C6)烷基，(h)当获得式(XXVI)化合物或其溶剂合物时，使式(XXVI)化合物与MeLi反应并任选地保护所得羟基，以提供式(XI)化合物或其溶剂合物；(i)裂解所述式(X)化合物或其溶剂合物中在第2位的羟基保护基，以提供式(XI)化合物或其溶剂合物；(j)使式(XI)化合物与式(XII)化合物或与式(XXII)化合物反应，以分别提供式(XIII)化合物或式(XXIII)化合物、或其溶剂合物；其中：Z是离去基团，R6选自氢和羟基保护基，并且R9选自C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基和(C6‑
C
10
)芳基(C1‑
C6)烷基，
(k)当获得式(XXIII)化合物或其溶剂合物时，还原式(XXIII)化合物或其溶剂合物的酯基，以提供式(XXIV)化合物或其溶剂合物；以及(l)裂解式(XIII)或(XXIV)化合物、或其溶剂合物中的羟基保护基，以提供艾地骨化醇或其盐或溶剂合物。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括：(g
’
)裂解式(I)化合物或其溶剂合物中的甲硅烷基保护基，以提供式(XIV)化合物或其溶剂合物；其中：R1和R2独立地表示羟基保护基；(h
’
)使式(XIV)化合物或其溶剂合物与式(XII)化合物反应，以提供式(XV)化合物或其溶剂合物；其中：
Z是离去基团，并且R6选自氢和羟基保护基，(i
’
)使式(XV)化合物或其溶剂合物与式(IX)化合物或与式(XXV)化合物、或其溶剂合物反应，以分别提供式(XIII)化合物或式(XXVII)化合物、或其溶剂合物；其中：R5选自氢和羟基保护基，R
10
选自C1‑
C6烷基、C6‑
C
10
芳基和(C6‑
C
10
)芳基(C1‑
C6)烷基，(j
’
)当获得式(XXVII)化合物或其溶剂合物时，使式(XXVII)化合物与MeLi反应并任选地保护所得羟基，以提供式(XIII)化合物或其溶剂合物；(k
’
)裂解所述式(XIII)化合物或其溶剂合...

【专利技术属性】
技术研发人员：贡萨洛，
申请(专利权)人：费斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：