脱氢表雄酮衍生物、具有抗黄病毒活性的药物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种脱氢表雄酮衍生物、具有抗黄病毒活性的药物及其应用。该脱氢表雄酮衍生物在抑制黄病毒方面具有优良的功效，在对细胞无毒性作用的浓度下，能够显著改善黄病毒感染导致的正常细胞病变。该脱氢表雄酮衍生物或者包含其的具有抗黄病毒活性的药物可单独或与其它抗黄病毒药物组合后，用于制备黄病毒抑制剂或黄病毒病治疗药物，具备巨大的应用前景。景。景。

【技术实现步骤摘要】
脱氢表雄酮衍生物、具有抗黄病毒活性的药物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种脱氢表雄酮衍生物、具有抗黄病毒活性的药物及其应用。

技术介绍

[0002]黄病毒科(Flaviviridae)黄病毒属(Flavivirus)为有包膜的单股正链RNA病毒，该类病毒通过吸血的节肢动物(蚊、蜱、白蛉等)传播而引起感染。黄病毒属病毒包括约70种病毒，其中大多数为人兽共患传染病的病原体，如日本乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)、西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)、黄热病毒(Yellow fever virus，YFV)、1
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4型登革病毒(Dengue virus，DENV)和寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)等。
[0003]黄病毒属病毒感染可引起发烧、头痛、关节痛、结膜炎和皮疹瘙痒等症状，严重时还会引起感染者死亡。近年来，随着全球气候的变化，黄病毒属病毒的分布在全球范围内逐步扩大，同时，由于病毒基因某些位点的突变使其适应新的传播媒介，黄病毒属病毒的感染呈现出进一步蔓延的趋势。而且目前缺乏针对黄病毒属病毒的疫苗，研发抗黄病毒属病毒感染药物的需求日益迫切。
[0004]在分析已知药物化学结构的基础上，设计合成药物的衍生物是现代新药研究的出发点。改造天然化合物投入少、周期短、效益高，有利于构建大量的可供活性筛选的化合物库，为抗病毒药物的研发奠定了基础。脱氢表雄酮(DHEA)是睾酮生物合成中的一个中间产物，一种类固醇和性激素前体。脱氢表雄酮可以影响脂肪的形成，调节NADPH，调节白介素和干扰素的产生，结合内皮细胞膜受体，此外还对多种病毒具有拮抗作用。
[0005]申请号为CN99813658.1的专利技术专利公开了一种17
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酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体在治疗丙型肝炎病毒和其他披膜病毒中的应用。申请号为CN201711426066.7的专利技术专利公开了一种去氢表雄酮
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葡萄糖苷衍生物及其作为抗丙型肝炎病毒药物的应用。
[0006]但是，上述化合物或者衍生物的抗黄病毒活性功效有限，同时，还可能存在细胞毒性大、水溶性欠佳，致使其抗病毒活性功能进一步受限的技术缺陷。鉴于此，有必要设计一种改进的脱氢表雄酮衍生物、具有抗黄病毒活性的药物及其应用，以解决上述问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种脱氢表雄酮衍生物、具有抗黄病毒活性的药物及其应用。
[0008]为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了一种脱氢表雄酮衍生物，所述脱氢表雄酮衍生物具备抗黄病毒科病毒活性的功能，其结构式为：
[0009][0010]其中，R1为苯基；R2为氢原子。
[0011]作为本专利技术的进一步改进，所述脱氢表雄酮衍生物的结构式为：
[0012][0013]为实现上述专利技术目的，本专利技术还提供了一种具有抗黄病毒活性的药物，以上述脱氢表雄酮衍生物作为活性成分，具备抗黄病毒科病毒活性的功能。
[0014]作为本专利技术的进一步改进，所述具有抗黄病毒活性的药物还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0015]作为本专利技术的进一步改进，所述具有抗黄病毒活性的药物的剂型为经胃肠道给药剂型；所述经胃肠道给药剂型包括但不限于为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂中的一种。
[0016]作为本专利技术的进一步改进，所述具有抗黄病毒活性的药物的剂型为非经胃肠道给药剂型；所述非经胃肠道给药剂型包括但不限于为注射给药剂型、呼吸道给药剂型、滴鼻剂、皮肤给药剂型、黏膜给药剂型、腔道给药剂型中的一种。
[0017]作为本专利技术的进一步改进，所述黄病毒科病毒包括黄病毒属病毒。
[0018]作为本专利技术的进一步改进，所述黄病毒属病毒包括但不限于为乙型脑炎病毒、寨卡病毒、登革热病毒中的一种。
[0019]为实现上述专利技术目的，本专利技术还提供了上述脱氢表雄酮衍生物，或者上述具有抗黄病毒活性的药物在制备黄病毒抑制剂或黄病毒病治疗药物中的应用。
[0020]为实现上述专利技术目的，本专利技术还提供了一种抑制黄病毒科病毒活性的方法。包含有效剂量的上述脱氢表雄酮衍生物，或者将包含有效剂量的上述具有抗黄病毒活性的药物的化学药物与感染黄病毒科病毒的宿主进行接触，用以抑制黄病毒科病毒在宿主细胞中的翻译阶段，显著改善黄病毒感染导致的正常细胞病变。
[0021]本专利技术的有益效果是：
[0022]1、本专利技术提供的脱氢表雄酮衍生物，具备优异的抗黄病毒活性的功效。体外实验
测试表明，其在对细胞无毒性作用的浓度下，能够显著改善黄病毒感染导致的正常细胞病变。此外，该脱氢表雄酮衍生物对乙型脑炎病毒的抑制IC
50
值为3.056μM，对寨卡病毒的抑制IC
50
值为5.436μM，对登革病毒的抑制IC
50
值为2.603μM。体内实验结果表明，通过建立感染日本乙型脑炎病毒的小鼠动物模型，对用药治疗后小鼠的存活率和临床症状进行分析，同时以健康小鼠、感染日本乙型脑炎病毒后未给药治疗的小鼠作为参比，通过数据统计分析，在存活率方面，脱氢表雄酮衍生物对日本乙型脑炎病毒等黄病毒科病毒感染有一定的治疗效果，为临床用药提供了新的选择；将该脱氢表雄酮衍生物引入抑制黄病毒的应用中，具有重大的现实意义，有望被用于制备新型抗黄病毒药物。
[0023]2、本专利技术提供的脱氢表雄酮衍生物，在抑制黄病毒方面具有优良的功效，其可单独或与其它抗黄病毒药物组合后，用于制备黄病毒抑制剂或黄病毒病治疗药物，具备巨大的应用前景。
[0024]3、本专利技术提供的脱氢表雄酮衍生物，以脱氢表雄酮为母体，在脱氢表雄酮母体的17位点进行改造，从构效关系角度引入不同的基团，相比于未改造的脱氢表雄酮或者在其他位点改造的脱氢表雄酮衍生物，本专利技术借助于其改造后的理化特性和新引入的惰性负电性的功能基团(由碳氮双键连接带负电性的苯基构建而成)，使得改造后的脱氢表雄酮衍生物具备结构新颖，水溶性好和细胞毒性小的优点，由此显著提升其抗黄病毒活性的功效，因此，相比于未改造的脱氢表雄酮或者在其他保守位点改造的脱氢表雄酮衍生物，其具备更为优异的抗黄病毒活性的功效；其发挥抗黄病毒活性的作用机理在于：黄病毒进入宿主细胞后，衍生物在病毒翻译前或者翻译阶段发挥抗病毒作用，但在病毒复制阶段无抑制作用，表明衍生物在黄病毒进入宿主细胞后发挥抗病毒作用。
附图说明
[0025]图1为本专利技术提供的脱氢表雄酮及衍生物体外抑制日本乙型脑炎病毒的对比结果。
[0026]图2为本专利技术提供的脱氢表雄酮衍生物对细胞毒性作用的CC
50
的测定。
[0027]图3为本专利技术提供的脱氢表雄酮衍生物体外抑制日本乙型脑炎病毒的效果(图3中A为不同药物浓度抑制实验；图3中B为根据剂量依赖性实验计算出的药物对日本乙型脑炎病毒IC
50
数值)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脱氢表雄酮衍生物，其特征在于：所述脱氢表雄酮衍生物具备抗黄病毒科病毒活性的功能，其结构式如式I所示：其中，R1为苯基；R2为氢原子。2.根据权利要求1所述的脱氢表雄酮衍生物，其特征在于：所述脱氢表雄酮衍生物的结构式如式II所示：3.一种具有抗黄病毒活性的药物，其特征在于：所述具有抗黄病毒活性的药物以权利要求1或2中所述的脱氢表雄酮衍生物作为活性成分，具备抗黄病毒科病毒活性的功能。4.根据权利要求3所述的具有抗黄病毒活性的药物，其特征在于：所述具有抗黄病毒活性的药物还包括药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。5.根据权利要求3所述的具有抗黄病毒活性的药物，其特征在于：所述具有抗黄病毒活性的药物的剂型为经胃肠道给药剂型；所述经胃肠道给药剂型包括但不限于为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂中的一种。6.根据权利要求3所述的具有抗黄病毒活性的药物，其特征在于：所述具有抗黄病毒活性的药物的剂型为非经胃肠道给药剂型；...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹胜波，柯少勇，张路平，周登元，叶静，刘学芹，陈政，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：