脱氧胆酸类化合物、药物组合物及其用途制造技术

一种脱氧胆酸类化合物及其药物组合物和它们在制备治疗肝脏疾病药物中的用途。所述脱氧胆酸类化合物的结构如式I所示，或其药学上可接受的盐。该类化合物具有显著的肝脏靶向特性，其在提高药效的同时，降低循环系统中的药物浓度，从而降低毒副作用。从而降低毒副作用。从而降低毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
脱氧胆酸类化合物、药物组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及一种脱氧胆酸类化合物、药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcohol Fatty Liver Diseases,NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10％～30％，其中10％～20％为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25％。
[0003]非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战。但在目前没有有效的治疗方法。
[0004]脱氧胆酸类化合物，如鹅脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸的6位取代衍生物，可激活法尼醇X受体(FXR)，具有抗淤胆、抗纤维化的效果。FXR是一种核受体，为一种胆酸传感器，可调控胆酸的合成和胆汁在肝内的流动，同时对于胆汁内环境稳定、脂质代谢、糖代谢以及炎症/免疫应答都有作用。研究数据表明，6-α-乙基鹅脱氧胆酸(奥贝胆酸，OCA)可以用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)、门静脉高压(Portal hypertension)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁酸性腹泻(Bile acid diarrhea)、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等与胆汁分泌有关的疾病(Drug Discovery Today.Volume 17,Numbers 17/18,2012)。
[0005]然而奥贝胆酸在临床上治疗肝脏疾病、如脂肪肝时皮肤瘙痒的发生率达到63％，皮疹的发生率也达到32％，有时必须用其它药物同时使用，以控制奥贝胆酸对皮肤的毒副作用。使奥贝胆酸的临床应用受到了限制。
[0006][0007]脱氧胆酸类化合物
[0008]奥贝胆酸(OCA)在体内主要与甘氨酸(Glycine,Gly)和牛磺酸(Taurine,Tau)分别代谢成代谢共轭物OCA-Gly和OCA-Tau，已有研究表明，奥贝胆酸的上述代谢共轭物具有与奥贝胆酸同样的生理作用，例如，激活法尼醇X受体(FXR)的活性与奥贝胆酸几乎相同(参考
文献：Obeticholic acid,a selective farnesoid X receptor agonist,regulates bile acid homeostasis in sandwich-cultured human hepatocytes.Pharmacology Research&Perspectives.2017,vol.5,iss.4)。
[0009][0010]奥贝胆酸在体内代谢及其产物

技术实现思路

[0011]专利技术人意外发现，奥贝胆酸甘氨酸共轭物(OCA-Gly)的一类衍生物具有显著的肝脏靶向特性，肝脏中活性药物浓度约为血浆中的20倍。因此，采用该类化合物治疗脂肪肝等肝脏疾病时，由于活性药物在肝脏内的浓度大大提高而提高药效，且因血浆中的有效药物浓度显著降低而减少皮疹等副作用。
[0012]鉴于此，本专利技术提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]其中：
[0015]R1和R2独立地选自：氢、-COR'、-CONHR'、-CONR'R”、或-COOR'；
[0016]R3选自：氢、甲基、或乙基；
[0017]R4选自：氢、烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；
[0018]Linker不存在或选自：亚烷基或取代亚烷基，亚烯基或取代亚烯基，亚炔基或取代
亚炔基，亚环烷基或取代亚环烷基，亚芳基或取代亚芳基，亚杂芳基或取代亚杂芳基，亚杂环基或取代亚杂环基；
[0019]R5和R6独立地选自：氢、烷基或取代烷基；或者，R5和R6相互连接，与它们相连的C原子一起形成含有0个、1个或2个选自O、S或N的杂原子的3-7元环；
[0020]R选自烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，亚烷基-芳基、亚烷基-取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；
[0021]或者R选自无机阳离子或有机阳离子，所述无机阳离子选自钠离子、钾离子、镁离子或钙离子；所述有机阳离子选自铵、四甲基铵，四乙基铵，四丙基铵或四丁基铵；
[0022]各个R'和R”各自独立地选自：氢、烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；
[0023]所述取代烷基、取代亚烷基、取代烯基、取代亚烯基、取代炔基、取代亚炔基、取代环烷基、取代亚环烷基、取代芳基、取代亚芳基、亚烷基-取代芳基、取代杂芳基、取代亚杂芳基、取代杂环基或取代亚杂环基中各自的取代基各自独立地选自：卤素，氰基，氨基，硝基，羟基，烷基，烷氧基，改性烷基，
[0024]可选地，所述式I化合物不为化合物：
[0025][0026]可选地，所述式I化合物中的R不为甲基。
[0027]可选地，所述“卤素”选自：F、Cl、Br或I；
[0028]可选地，所述“烷基”、“烷氧基”中的“烷基”为C
1-C
20
直链或支链烷基，可选地，选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基；
[0029]可选地，所述“亚烷基”、“亚烷基-芳基”、“亚烷基-取代芳基”中的“亚烷基”为C
1-C
10
直链或支链亚烷基，可选地，选自：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基；
[0030]可选地，所述“改性烷基”为烷基的任意碳原子被选自-O-、-CO-、-NH2、-OH、卤素、-CN、-NO2中的一种或几种基团置换所得的基团；
[0031]可选地，所述“烯基”为C
2-C6的烯基；
[0032]可选地，所述“亚烯基”为C
2-C6的亚烯基；
[0033]可选地，所述“炔基”为C
2-C6的炔基；
[0034]可选地，所述“亚炔基”为C
2-C6的亚炔基；
[0035]可选地，所述“环烷基”为C
3-C
10
单环或双环环烷基；
[0036]可选地，所述“亚环烷基”为C
3-C
10
单环或双环亚环烷基；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1和R2独立地选自：氢、-COR'、-CONHR'、-CONR'R”、或-COOR'；R3选自：氢、甲基、或乙基；R4选自：氢、烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；Linker不存在或选自：亚烷基或取代亚烷基，亚烯基或取代亚烯基，亚炔基或取代亚炔基，亚环烷基或取代亚环烷基，亚芳基或取代亚芳基，亚杂芳基或取代亚杂芳基，亚杂环基或取代亚杂环基；R5和R6独立地选自：氢、烷基或取代烷基；或者，R5和R6相互连接，与它们相连的C原子一起形成含有0个、1个或2个选自O、S或N的杂原子的3-7元环；R选自烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，亚烷基-芳基、亚烷基-取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；或者R选自无机阳离子或有机阳离子，所述无机阳离子选自钠离子、钾离子、镁离子或钙离子；所述有机阳离子选自铵、四甲基铵，四乙基铵，四丙基铵或四丁基铵；各个R'和R”各自独立地选自：氢、烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳基或取代芳基，杂芳基或取代杂芳基，杂环基或取代杂环基；所述取代烷基、取代亚烷基、取代烯基、取代亚烯基、取代炔基、取代亚炔基、取代环烷基、取代亚环烷基、取代芳基、取代亚芳基、亚烷基-取代芳基、取代杂芳基、取代亚杂芳基、取代杂环基或取代亚杂环基中各自的取代基各自独立地选自：卤素，氰基，氨基，硝基，羟基，烷基，烷氧基，改性烷基。2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合物不为化合物：可选地，所述式I化合物中的R不为甲基。3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
可选地，所述“卤素”选自：F、Cl、Br或I；可选地，所述“烷基”、“烷氧基”中的“烷基”为C
1-C
20
直链或支链烷基，可选地，选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基；可选地，所述“亚烷基”、“亚烷基-芳基”、“亚烷基-取代芳基”中的“亚烷基”为C
1-C
10
直链或支链亚烷基，可选地，选自：亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基；可选地，所述“改性烷基”为烷基的任意碳原子被选自-O-、-CO-、-NH2、-OH、卤素、-CN、-NO2中的一种或几种基团置换所得的基团；可选地，所述“烯基”为C
2-C6的烯基；可选地，所述“亚烯基”为C
2-C6的亚烯基；可选地，所述“炔基”为C
2-C6的炔基；可选地，所述“亚炔基”为C
2-C6的亚炔基；可选地，所述“环烷基”为C
3-C
10
单环或双环环烷基；可选地，所述“亚环烷基”为C
3-C
10
单环或双环亚环烷基；可选地，所述“芳基”、“亚烷基-芳基”、“亚烷基-取代芳基”中的“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基；可选地，所述“亚芳基”为6-10元亚芳基；可选为亚苯基或亚萘基；可选地，所述“杂芳基”为含有1个、2个或3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述“亚杂芳基”为含有1个、2个或3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳环；可选地，所述“杂环基”为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环；可选地，所述“亚杂环基”为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香亚杂环。4.根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，可选地，各个R'和R”各自独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苄基、仲丁基、正戊基、苄基、仲丁基、正戊基、可选地，R1和R2独立地选自：氢、乙酰基，丙酰基，异丙酰基，丁酰基，异丁酰基；可选地，R3选自：氢、甲基、或乙基；可选地，R4选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基；可选地，Linker不存在或选自：-CH
2-、-CH2CH
2-、-CH2CH2CH
2-、亚环丙基、、亚环丙基、
可选地，R5和R6独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，或者R5和R6相互连接，与它们相连的C原子一起形成选自下式的任一基团：相互连接，与它们相连的C原子一起形成选自下式的任一基团：可选地，R选自：乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、可选地，R选自：乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、杂环基或取代杂环基、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、铵、四甲基铵，四乙基铵，四丙基铵或四丁基铵；各个X各自独立地选自：0个、1个、2个或3个选自：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基的基团，或者各个X各自独立地为C
5-C
10
的直链或支链烷基的任意碳原子被选自-O-、-CO-、-NH2、中的一种或几种基团置换所得的基团。5.根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I化合物选自下列式II化合物：其中：R3、R如权利要求1-3任一项所定义。6.根据权利要求5所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自：H、甲基、或乙基；R选自：乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、钠离子、钾离子、钙离子，各个X各自独立地选自：0个、1个、2个或3个选自：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-甲氧
基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基的基团，或者各个X各自独立地为C
5-C
10
的直链或支链烷基的任意碳原子被选自-O-、-CO-、-NH2、中的一种或几种基团置换所得的基团。7.根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下列化合物：
式I-7中：X是1个、2个或3个取代基，独立地选自F，Cl，Br，I，-CN，-NH2，-NO2或-OH，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基。
式I-8中：X是1个、2个或3个取代基，独立地选自F，Cl，Br，I，-CN，-NH2，-NO2或-OH，甲基，乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基。8.根据权利要求1-7任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐；可选地，所述酸包括无机酸、有机酸；可选地，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸；可选地，所述有机酸包括甲酸、抗坏血酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、葡萄糖酸、酒石氢酸、葡萄糖醒酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、对溴苯磺酸、谷氨酸、水杨酸、双羟萘酸。9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效剂量的下式I化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选存在的药学上可接受的载体：式I中：R1和R2独立地选自：氢、-COR'、-CONHR'、-CONR'R”、或-COOR'；R3选自：氢、甲基、或乙基；R4选自：氢、烷基或取代烷基，烯基或取代烯基，炔基或取代炔基，环烷基或取代环烷基，芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜心赟，
申请(专利权)人：杜心赟，
类型：发明
国别省市：