基于基因的算法型癌症预后制造技术

本发明专利技术涉及用于肿瘤样品中的预后确定的方法和系统，所述预后确定通过测量肿瘤样品中的基因表达并应用基因表达等级指数（ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｇｒａｄｅ　ｉｎｄｅｘ，ＧＧＩ）或复发得分（ｒｅｌａｐｓｅ　ｓｃｏｒｅ，ＲＳ）以产生数值风险得分（ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　ｒｉｓｋ　ｓｃｏｒｅ）来进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明基于基因的算法型癌症预后 专利
本专利技术涉及用于改善癌症预后的新型方法和工具。
技术介绍
成千上万的基因的mRNA表达水平的微阵列作谱或评定表明，癌症可以按某些基因的表达水平被分成不同的分子亚群。这些亚群看来具有不同的临床结果，并且也可能对在癌症治疗中使用的不同治疗剂有不同的反应。但是对基础生物学的现有了解并不允许进行特定癌症患者的护理的“个体化”。因此，对于乳腺癌，例如现在给予许多女性以全身的治疗(例如化学疗法或内分泌疗法)以求降低其在初步诊断之后复发乳腺癌的风险。不幸地，这种全身治疗仅仅使少数将复发的女性受益，由此使许多女性得到不必要的且潜在有毒性的治疗。利用微阵列技术开发的新型预后工具显示出允许我们推动对乳腺癌患者进行定制治疗的可能(Paik等人，New England Journal of Medicine 35127(2004)；Vande Vijver等人，New England Journal of Medicine 347199(2002)；Wang等人，Lancet 365671(2005))。这些基因组工具可能是非常需要的对于目前所使用的临床方法的改进。 长期以来认为乳腺癌的组织学分级提供了重要的临床预后信息(1)。然而，尽管美国病理学家学院(College of American Pathologists)推荐使用肿瘤等级作为乳腺癌的预后因素，但服务于美国癌症联合委员会(American JointCommittee on Cancer，AJCC)的最近的乳腺特别工作组(Breast Task Force)没有将其包括在其分期标准中，其中将在机构之间难以克服的不一致和缺少数据做为证据(3)。这可能部分涉及观测者间的可变性和所使用的各种分级方法，导致机构间的低可重复性。随着标准化方法(例如由Elston和Ellis开发的方法)的出现(1)，机构之间的一致性已经得到改善。然而，虽然等级1(低风险)和等级3(高风险)明显地与不同的预后有关，但是被分类为中间等级的肿瘤在治疗的临床判断中存在难处，因为其幸存者谱与总(未分级的)群体没有不同并且其比例很大(40％-50％)。更精确的分级系统允许对女性进行更好的预后和改善的选择，以进一步进行乳腺癌治疗。 目前诊断的大多数乳腺癌是激素应答性的。他莫昔芬是目前在这些患者的辅助治疗中所规定的最常见的抗雌激素药。然而当在这种背景下给予他莫昔芬时，这些患者中高达40％将复发。目前，由于对使用芳香酶抑制剂代替他莫昔芬或者在辅助情形中与他莫昔芬联合或顺次使用芳香酶抑制剂进行评估的几次大型试验的阳性结果，因此对于具有激素应答性乳腺癌的绝经后妇女可有许多种选择。此外，不清楚哪种治疗选择是最好的，尤其是在芳香酶抑制剂使用的长期的健康代价是未知的情况下。鉴定出当给予他莫昔芬时处于高复发风险的组的能力可以有助于鉴定他莫昔芬对于他们来说可能并非最佳选择的哪些患者。那么，这些患者可以是备选治疗策略的特定靶标。 特别是涉及关于预测用辅助性的他莫昔芬进行治疗的女性的复发的问题，两篇文献已经报道了要求保护的基因集，其可以预测临床结果(Ma等人，CancerCell 5607(2004)；Jansen等人，Journal of Clinical Oncology 23732(2005))。这些研究涉及小数量的患者，由此没有充分地证实能广泛地临床应用。 因此，需要这样的方法和系统，其准确评定预后并由此帮助肿瘤学家制定对于个体癌症患者的治疗决策。特别是需要针对乳腺癌患者的方法和系统。 专利技术目的 本专利技术旨在提供用于改善癌症预后而且没有现有技术方法的缺陷的新型方法和工具。 专利技术概述 本专利技术的一个实施方案提供了一种方法，其包括以下步骤 (a)测量在从哺乳动物受试者(优选人类患者)获得的用于分析的肿瘤样品中的基因表达； (b)利用下式计算该肿瘤样品的基因表达等级指数(或基因组等级)(gene-expression grade index，GGI) 其中x是mRNA的基因表达水平，G1和G3分别是在组织学等级1(HG1)和组织学等级3(HG3)中上调的基因集(set)，和j指探针或探针集。 肿瘤样品可来自患癌症的组织，所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、泌尿道癌症、甲状腺癌、肾癌、癌、黑素瘤或脑癌。优选地，肿瘤样品是组织学等级HG2的乳腺肿瘤样品。 该实施方案可进一步包括基于基因表达等级指数(GGI)将肿瘤样品标示为低风险(GG1)或高风险(GG3)。该实施方案可进一步包括为患者提供乳腺癌治疗方案，所述治疗方案与用于分析的乳腺肿瘤样品的低风险或高风险标示相一致。 基因表达等级指数GGI可包括经选择的截止值(cutoff)和标度值(scale)，从而使HG1病例的平均GGI为约-1，和HG3病例的平均GGI为约+1。需要截止值以用于校准从应用不同标度的不同平台中获得的数据 G1基因集可包括至少一个选自在表3中被标示为“在等级1肿瘤中上调的”基因的基因。优选地，G1基因集包括那些基因中的至少4个，并且可以包括整个集。G3基因集可包括至少一个选自在表3中被标示为“在等级3肿瘤中上调的”基因的基因。优选地，G3基因集包括那些基因中的至少4个，并且可以包括整个集。 在本专利技术的另一个方面，根据本专利技术的方法包括下列步骤 (a)测量肿瘤样品中的基因表达； (b)利用下式计算该肿瘤样品的复发得分(relapse score，RS) 其中G是与癌症的远端复发相关的基因集，Pi是探针或探针集，i标明了具体的基因簇或组，Wi是簇i的权重，j是具体的探针集值，xij是簇i中探针集j的密集度，和ni是簇i中探针集的数目。 该实施方案进一步包括这样的步骤，即基于复发得分，将所述肿瘤样品分类为对于癌症复发来说具有低风险或高风险。用于区分低风险和高风险的截止值可以是-100至+100的复发得分(RS)或-10至+10的复发得分(RS)。复发可以是用他莫昔芬或其他化学疗法、内分泌疗法、抗体疗法、或者本领域技术人员所使用的任何其他疗法进行治疗后的复发。优选地，复发是用他莫昔芬进行治疗后的复发。 肿瘤样品可来自患癌症的组织，所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌、胃癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、泌尿道癌症、甲状腺癌、肾癌、癌、黑素瘤或脑癌。优选地，肿瘤样品是乳腺肿瘤样品。 可基于肿瘤样品的癌症复发风险状况来调整患者的治疗方案。例如(a)如果患者被分类为低风险，则继续用他莫昔芬和相继的芳香酶抑制剂(AIs)来治疗该低风险患者，或者(b)如果患者被分类为高风险，则除了他莫昔芬外用备选的内分泌疗法来治疗该高风险患者。对于被分类为高风险的患者，可将该患者的治疗方案调整为化学疗法治疗或特异的在分子水平上靶向的抗癌疗法。 可从雌激素受体(或另外的癌症组织样品的特异性标记物)阳性群体产生基因集。所述基因集可由各种方法产生，并且作为成员的基因可依赖于患者群体和具体病症而变化。 本专利技术的另一个实施方案提供了一种计算机化的系统或诊断设备(或试剂盒)，其包括(a)生物分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，其包括下列步骤：　（ａ）测量肿瘤样品中的基因表达；　（ｂ）利用下式计算该肿瘤样品的基因表达等级指数：　＊＊＊　其中：　ｘ是ｍＲＮＡ的基因表达水平，　Ｇ↓［１］和Ｇ↓［３］分别是在ＨＧ１和ＨＧ３中上调的基因集，和　ｊ指探针或探针集。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C索蒂里乌，M德洛伦齐，M皮卡特，
申请(专利权)人：布鲁塞尔自由大学，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]