一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法技术

本发明专利技术属于医药、有机化工的技术领域，公开了一种合成4

【技术实现步骤摘要】
一种合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及医药、有机化工合成
，具体涉及到一种合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法。

技术介绍

[0002]异恶唑化合物是一类重要的五元含氮氧杂环化合物，是许多天然产物和生物活性分子的核心结构骨架，具有显著的抗菌、抗炎症、抗癌症，抗肿瘤，治疗风湿等作用。研究表明，高度官能团化的异恶唑衍生物能够表现出更为显著的生物和药理活性。例如，全取代的异恶唑Oxacillin(苯唑西林)一种β
‑
内酰胺类抗生素，抑制细菌细胞壁的合成(J.Biol.Chem.,2004,279,3398
‑
3407)。并且，4位芳基取代的异恶唑衍生物表现出更加有效的药理活性。例如，Valdecoxib(伐地考昔)是一种选择性COX
‑
2抑制剂，可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗(J.Med.Chem.,2000,43,775
‑
777)。
[0003]近年来，钯催化异恶唑分子直接的C
‑
H键官能团化反应是构建4芳基异恶唑衍生物的主要合成方法。例如，Nakamura及其合作者发展了Pd/C催化的异恶唑与芳基碘化合物直接C
‑
H键的芳基化反应(Heterocycles,1982,17,235
‑
245)。但是，反应仅合成8种4
‑
芳基异恶唑化合物且产率在30％
‑
48％之间。尽管许多化学家对该反应进行了改进(Org.Lett.,2007,9,1449
‑
1451；Eur.J.Org.Chem.,2009,4041
‑
4050；ACS Catal.,2012,2,1033
‑
1041.)，但是仍然存在诸如底物适用范围窄、反应产率低等不足之处。
[0004]二芳基醚衍生物在自然界中存在非常丰富，在农药、医药、生命科学等领域均有重要的应用，并且是一种最丰富的芳香化合物可再生的来源。已报道的二芳基醚衍生物主要是转化为苯酚、苯、环己醇、环己烷、环己基醚等化学品(J.Am.Chem.Soc.,2012,134,20768
‑
20775；ChemCatChem,2012,4,64
‑
68；Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,12674
‑
12678；Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,2110
‑
2114)。
[0005]到目前为止尚未有利用二芳基醚合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的合成报道。因此，以二芳基醚衍生物为底物，发展操作简单、原料简单易得的合成方法构建结构多样化的4
‑
芳基异恶唑衍生物仍然是具有挑战性的研究课题。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术的缺点和不足，本专利技术的目的在于提供一种合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法。本专利技术以二芳基醚衍生物为芳基源底物，将O
‑
苄基炔酮肟醚与二芳基醚衍生物进行反应，获得结构多样化的4
‑
芳基异恶唑。该方法原料易得、操作简单、官能团容忍性强，为具有潜在生物和药理活性的异恶唑衍生物的高效合成提供重要的技术支撑。
[0007]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0008]一种合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法，包括以下步骤：
[0009]保护性氛围下，在溶剂中将O
‑
苄基炔酮肟醚、二芳基醚衍生物在碱性化合物、钯催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4
‑
芳基异恶唑衍生物。
[0010]所述二芳基醚衍生物的结构为Ar
‑
O
‑
Ar，Ar为取代或未取代的芳基或环烯烃基；芳基包括噻吩基，失去一个氢的芳烃基；Ar优选为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基，3
‑
噻吩基、环己烯基等。
[0011]所述O
‑
苄基炔酮肟醚的结构为
[0012][0013]其中结构中“Bn”为苄基；R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲硫基苯基环己基、环戊基、环丁基、甲基或苯乙烯基(Ph
‑
CH＝CH
‑
)等。
[0014]R2为环丙基、环丁基、环己基、丙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3
‑
噻吩基等。
[0015]所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺或吡啶；
[0016]所述催化剂为氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯(即二(三苯基膦)二氯化钯)、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯(即烯丙基氯化钯二聚体)或氮杂环卡宾氯化钯；
[0017]所述反应的条件：反应的温度为100～150℃，优选为125～145℃；反应的时间为10～16h。
[0018]所述反应在氮气氛围中进行。
[0019]所述溶剂为有机溶剂或离子液体，优选为离子液体；
[0020]所述有机溶剂为乙二醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4
‑
二氧六环；所述离子液体优选为咪唑型离子液体；
[0021]所述咪唑型离子液体优选为1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑型离子液体；包括1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑氯盐，1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑四氟硼酸盐，1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑六氟磷酸盐，1
‑
丙胺基
‑3‑
甲基咪唑溴盐中一种以上。
[0022]所述O
‑
苄基炔酮肟醚与二芳基醚的摩尔比为1：(1～3)。
[0023]所述催化剂与O
‑
苄基炔酮肟醚的摩尔比为0.01～0.05：1。
[0024]所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯。
[0025]所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(20～200):1。
[0026]所述4
‑
芳基异恶唑的结构为式I：
[0027][0028]该结构中R1、R2、Ar如前述O
‑
苄基炔酮肟醚与二芳基醚所定义。
[0029]所述4
‑
芳基异恶唑通过上述方法得到。
[0030]本专利技术的合成方法的反应方程式：
[0031][0032]本专利技术的原理是保护性氛围中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：保护性氛围下，在溶剂中将O
‑
苄基炔酮肟醚、二芳基醚衍生物在碱性化合物、钯催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4
‑
芳基异恶唑衍生物；所述O
‑
苄基炔酮肟醚的结构为其中R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲硫基苯基、环己基、环戊基、环丁基、甲基或苯乙烯基；R2为环丙基、环丁基、环己基、丙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3
‑
噻吩基；所述二芳基醚衍生物的结构为Ar
‑
O
‑
Ar，Ar为取代或未取代的芳基或环烯烃基。2.根据权利要求1所述合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述二芳基醚衍生物的结构为Ar
‑
O
‑
Ar，Ar为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基，3
‑
噻吩基、环己烯基；所述钯催化剂为氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯或氮杂环卡宾氯化钯；所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺或吡啶。3.根据权利要求1所述合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂或离子液体。4.根据权利要求3所述合成4
‑
芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙二醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4
‑
二氧六环；所述离子液体为咪唑型离子液体。5.根据权利要求4所述合成4
‑
芳基异...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建晓，林梓东，林智聪，江焕峰，伍婉卿，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：