一种帕瑞昔布钠杂质化合物制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，本发明专利技术公开了一种帕瑞昔布钠杂质化合物及其制备方法；其中本发明专利技术提供的杂质化合物的制备方法是以3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺反应，得帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物Ⅰ，该制备方法新颖，操作简单，产品纯度高，也适合工业化生产；本发明专利技术提供的化合物可作为标准品，用于帕瑞昔布钠原料药和制剂的检测，从而提升检测分析对杂质的准确定性和定量，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量。质量。

【技术实现步骤摘要】
一种帕瑞昔布钠杂质化合物


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种帕瑞昔布钠杂质化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是特异性的COX-2抑制剂，由于其具有良好的水溶性，常用作注射剂，主要用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。其化学结构式如下所示：
[0003][0004]帕瑞昔布钠的制备方法主要以3,4-二苯基-5-甲基异噁唑为原料，通过磺化、氨解反应合成伐地昔布，而后经过丙酰化、成盐制得目标产品。然而，在合成伐地昔布的过程中，磺化反应后极大可能会产生间位双磺化后的二取代磺酰胺杂质(其化学结构式如式I所示)，并残留于终产品中，影响帕瑞昔布钠产品的质量。由于相关化合物结构较为相似，给后续合成的帕瑞昔布钠质量控制带来了较大的困难。
[0005][0006]新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
[0007]对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。
[0008]但是，目前用于帕瑞昔布钠质量控制的杂质对照品主要通过从帕瑞昔布钠粗品中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质的制备方法，提供合格的对照品，能够对帕瑞昔布钠的质量控制起到积极的作用。
[0009]但对于该间位二取代磺酰胺杂质化合物及其合成方法未见文献报道。因此，研究并且提供一种帕瑞昔布钠间位双磺化二取代磺酰胺杂质的制备方法具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物及其制备方法，该杂质化合物可作为帕瑞昔布钠成品检测标准中的杂质对照品，用于帕瑞昔布钠生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
[0011]本专利技术的具体技术方案如下：
[0012]一种如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物：
[0013][0014]一种如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物的制备方法：以3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺反应，得帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物Ⅰ，反应式如下：
[0015][0016]一种如式Ⅰ所示的帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017]惰性气体保护，室温条件下，将催化剂加入反应溶剂中，搅拌混匀后，向反应溶剂中加入碱的水溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺，搅拌控温反应，经后处理得目标化合物Ⅰ。
[0018]优选地，所述的催化剂为四(三苯基膦)钯[Pd(PPh3)4]和/或双三苯基膦二氯化钯[Pd(PPh3)2Cl2]，其中特别优选Pd(PPh3)2Cl2。
[0019]优选地，所述的反应溶剂为1,4-二氧六环、水、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或其组合，其中特别优选二甲基亚砜。
[0020]优选地，所述的碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、K3PO4、Na3PO4、NaOAc、KOAc中的一种或其组合，其中特别优选KOAc。
[0021]优选地，所述的3,4-二溴-5-甲基异噁唑、3-硼酸苯磺酰胺、碱、催化剂的投料摩尔比为1：2.1～2.6：4.6～6.5：0.06～0.14，其中特别优选1：2.3：5.5：0.1。
[0022]优选地，所述的碱的水溶液摩尔浓度为6.0～7.0mol/L。
[0023]优选地，所述的反应温度为80～110℃。
[0024]在一优选方案中，后处理步骤为：控温反应结束后，过滤，将滤液加入纯化水中，萃取剂提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干后经重结晶制得化合物Ⅰ；优选地，所述的纯化水的体积为反应溶剂体积的3～5倍；优选地，所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，其中特别优选乙酸乙酯；优选方案，所述的重结晶所用溶剂为石油醚/乙酸乙酯，石油醚/乙酸丁酯，正己烷/乙酸乙酯，正己烷/乙酸丁酯体系中的一种，其中特别优选正己烷/乙酸丁酯体系。
[0025]本专利技术中，所述的惰性气体通常选择氮气、氩气，其中特别优选氩气。
[0026]所述的式Ⅰ化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
[0027]所述的式Ⅰ化合物及其盐或溶剂化物可在检测帕瑞昔布钠中间体、原料药和/或制剂中应用。
[0028]本专利技术所得到式Ⅰ化合物的结构确认：
[0029][0030]表1 1
H-NMR谱图数据(详见图1)及归属
[0031][0032]注：测定仪器型号：Bruker Avance 500MH核磁共振仪；溶剂DMSO-d6。
[0033]质谱数据：ESI-MS(m/z)：394.19[M+H]+
；411.06[M+NH3+H]+
；803.70[2M+NH3+H]+
；808.78[2M+Na]+
。(详见图2)
[0034]本专利技术杂质化合物高效液相色谱检测法
[0035]有关物质检测色谱条件：
[0036]液相色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Kromasil C18,4.6
×
250mm，5μm)
[0037]流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钠溶液
[0038]流动相B：甲醇-四氢呋喃(30:10)
[0039][0040]柱温：40℃
[0041]检测波长：210nm
[0042]流速：1.0ml/min
[0043]进样量：10μl
[0044]运行时间：60min
[0045]溶剂：乙腈
[0046]供试品溶液：称取本品适量，加乙腈溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.7mg的溶液。详见图3，以实施例5得到的杂质化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠杂质化合物，如式Ⅰ所示，结构式如下：2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺反应，得帕瑞昔布钠间位二取代磺酰胺杂质化合物Ⅰ，反应式如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体合成步骤如下：惰性气体保护，室温条件下，将催化剂加入反应溶剂中，搅拌混匀后，向反应溶剂中加入碱的水溶液、3,4-二溴-5-甲基异噁唑与3-硼酸苯磺酰胺，搅拌控温反应，得目标化合物Ⅰ。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为Pd(PPh3)4和/或Pd(PPh3)2Cl2。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乃华，郭新亮，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：