旋光氨基酮衍生物及其制备方法技术

在溶剂如乙酸烷基酯中，使３－苯基－５－［２－（１－吡咯烷基甲基）丁酰］异＊唑与旋光１０－樟脑磺酸反应，生成微溶于溶剂中的非对映体盐，随后分离此盐。然后，将此非对映体盐除盐，作为盐酸化物分离，经提纯得到旋光氨基酮衍生物。按照此方法，可从外消旋体氨基酮衍生物中以高纯度、高得率得到旋光氨基酮衍生物，从而提供一种优良的中枢作用性肌肉松弛剂。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有中枢作用性肌肉松弛作用的旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑及其制备方法。至今，有关具有中枢作用性肌肉松弛作用的化合物的旋光拆分方法，使用旋光拆解试剂的技术是已知的。例如，已公开的日本专利申请NO.40779/1978公开了一种技术，它包括用旋光乙酰基苯基甘氨酸作为拆解试剂将dl-甲苯哌丙酮转化为两种非对映体盐，利用其溶解度不同将这两种非对映体盐相互分开，然后转化为旋光甲苯哌丙酮。此外，已公开的日本专利申请NO.225367/1988和131171/1989公开了一种技术，它包括用旋光乙酰基苯基甘氨酸或旋光苹果酸作拆解试剂分离dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷基-1-丙烷，然后离析旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷基-1-丙烷。本专利技术人现今发现3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑具有中枢作用性肌肉松弛作用，且先前递交了涉及此事实的专利申请(已公开的日本专利申请NO.157375/1990)。此后继续进一步研究，作为结果，已发现(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑与外消旋体相比具有更值得注意的中枢肌肉松弛作用。然而，已有技术不能有效地旋光拆分3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)-丁酰〕异噁唑。本专利技术的目的是通过有效旋光拆分的方法提供(+)3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑。本专利技术的另一目的是提供优良的中枢肌肉松弛剂。为解决上述问题，本专利技术人发现旋光磺酸，特别是旋光10-樟脑磺酸作为拆解试剂是特别有效的，本专利技术在此认识的基础上完成。本专利技术提供了式(1)表示的 (+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑，制备旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑及其盐的方法，它包括下述步骤在溶剂中使3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑与旋光磺酸，特别是旋光10-樟脑磺酸反应;从溶剂中主要结晶出所得两种非对映体盐中的一种盐以达到拆分;然后对此相应的非对映体盐进行除盐以分离出旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑。本专利技术的制备方法例如可用下面的方法来完成。那就是，将3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑在合适的溶剂中与旋光10-樟脑磺酸反应，制得两种非对映体盐，然后将溶剂浓缩或冷却，或加入另一种能降低溶解度的溶剂，结晶出微溶的非对映体盐，从而分离这种固体。对于所得的旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑和旋光10-樟脑磺酸形成的盐，用合适的碱除盐，以分离出旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑。对本专利技术使用的溶剂没有特别的限制，只要此溶剂能溶解3-苯基-5-〔2-(吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑和旋光10-樟脑磺酸并且能形成非对应体盐，在室温至它的沸点间它能溶解易溶的和微溶的非对映体盐，且通过浓缩、冷却或添加另一种溶剂使微溶非对映体盐结晶。这些溶剂较优选的例子包括酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮以及醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。这些溶剂特别优选的实例包括乙酸烷基酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸丁酯。上述所有这些，从拆分收率出发乙酸乙酯是最优选的。在此情况下，溶剂的量是在3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑量的1.0至50倍(V/W)宽范围内，优选的是在约1至约30倍(V/W)范围内。对3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑对旋光10-樟脑磺酸的比率没有特别的限制，只要比率是每当量前者对1或大于一当量后者，然而优选的比率是每当量前者1.5至3当量，更优选2当量后者。在此情况下，当使用D-10-樟脑磺酸时，(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑作为一种微溶非对映体盐结晶，而当使用L-10-樟脑磺酸时，(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑作为一种微溶非对映体盐结晶。对生成非对映体盐的温度没有特别的限制，但优选室温至50℃。结晶时间从约1至50小时，优选约2至30小时。此外，结晶温度应低于溶剂的沸点或更低，特别优选在-10至40℃范围内。上述降低溶解度的其它溶剂的例子包括己烷和醚。所得非对映体盐除盐优选在0至30℃，在碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、稀氢氧化钠、稀氢氧化钾、氨或其类似物存在下在水中进行。所使用的碱量应是每当量非对映体盐2当量或更多。从拆解溶液中分离旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰]异噁唑通过用憎水溶剂萃取它而完成，这些溶剂如醚，乙酸烷基酯，氯仿，二氯甲烷或己烷，然后馏出溶剂。将旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑转化为酸加成盐可以通过下述方法达到将旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑溶于醚，乙酸烷基酯，氯仿，二氯甲烷，己烷或类似物;加入1当量或更多，优选1至10当量无机酸如盐酸、硝酸、硫酸，或有机酸如乙酸、草酸、苯磺酸或甲基磺酸，然后馏出溶剂和过量的酸或用过滤的方法收集结晶的旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑盐。另外，上述的转化为酸加成盐还可以通过下述方法达到用上述无机酸或有机酸萃取旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑的上述有机溶剂溶液，用有机溶剂如氯仿(酸加成盐能溶于其中)再次萃取所得水溶液;从溶液中蒸出溶剂，或者加入有机溶剂如醚，乙酸烷基酯或己烷(旋光3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑的酸加成盐几乎不溶于其中)，结晶此酸加成盐，然后过滤收集晶体。用上述方法可得到的旋光化合物如下(+)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑及其盐。(-)-3-苯基-5-〔2-(1-吡咯烷基甲基)丁酰〕异噁唑及其盐。对需要药物治疗的每个成年病人，根据所治疗的症状及用药方法，本专利技术旋光氨基酮衍生物的日剂量通常是由5至1000mg，优选10至300mg。药剂可采用任何形式，胶囊、片剂、粒剂、糖浆和粉剂可口服给药，针剂和栓剂可口服和肠胃外给药。药物添加剂的实例包括赋形剂(乳糖、玉米淀粉、蔗糖、山梨醇、磷酸钙及类似物)，粘结剂(糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素及类似物)，上光剂(硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石及类似物)，崩解剂(土豆淀粉，羟甲基纤维素及类似物)，润滑剂(十二烷基硫酸钠及类似物)。根据药物的剂形可相应地用这些添加剂。现在，本专利技术化合物将更详细地在有关的参考例和实施例中叙述。参考例 1〔3-苯基-5-丁酰基异噁唑〕将10g(0.082mol)苯甲醛肟和9g(0.092mol)1-己炔-3-醇溶于50ml二氯甲烷中。将所得反应溶液用冰冷却，向此溶液中滴加58g(0.1mol)12%次氯酸钠水溶液，同时使溶液温度保持在15-25℃。加入完毕后，保持溶液温度在15-25℃，将其搅拌3小时。将49g(0.079mol)12%次氯酸钠水溶液滴加到反应溶液中。将反应液温度冷至10℃，在20分钟内滴加入吡啶盐酸化物水溶液(由2.8ml 6N盐酸和1.3ml吡啶制得)。将反应液搅拌70分钟，然后向其中滴加49g(0.079mol)12%次氯酸钠水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在溶剂存在下，用旋光磺酸作拆解试剂拆解３－苯基－５［２－（１－吡咯烷基甲基）丁酰］异＊唑的旋光拆分方法。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：棚田英树，逆井一也，谷征太郎，大户范雄，堀和利，水智彰，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]