一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法


[0001]本专利技术属于药物
，特别涉及多种新型抗癌药物中间体5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成。
技术背景
[0002]5-甲基-3,4-二苯基异噁唑，CAS：37928-17-9，其结构式如下：
[0003][0004]异噁唑类化合物具有非常良好的生物活性，在农业、医药领域材料化学应用上具有广阔的应用价值，其显示如抗菌、抗炎、降血压等药物活性作用，而3,4
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二芳基异噁唑作为药物骨架被广泛应用于生物制药，例如蛋白激酶抑制剂、非甾体抗炎药物等。其中5-甲基-3,4-二苯基异噁唑是镇痛药物帕瑞昔布钠重要中间体，得益于其镇痛应用的广泛，副作用小，甚至可以代替或减少吗啡的用量，其需求量日益增长。
[0005]其中[Journal ofHeterocyclic Chemistry,1980,vol.17,p.475-479]原料经肟化、环化及重排消除得到产品，但其原料成本很高及用到银催化剂进行重排，路线如下：
[0006][0007]上述合成方法中，原料不易获得，或者采用铟催化剂合成原料。因此，采用易得的起始原料，对合成工艺进行优化，寻找到合适的放大工艺，提高产品的市场竞争力是非常必要的。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对上述问题，开发了一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑新合成路线。以二苯甲酰甲烷为原料与羟胺生成1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟，随后与甲基格氏试剂对羰基进行加成，接着环氧化得到(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟，最后在Lewis催化环化、脱水重排得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。采用本专利技术工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
[0009]本专利技术所述一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法，包括如下步骤：以二苯甲酰甲烷1为原料，经过肟化得到1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟2，随后与甲基格氏试剂对羰
基进行加成，接着环氧化得到(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟4，最后在Lewis催化作用下环化、脱水重排得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。采用反应方程式表示如下：
[0010][0011]本专利技术所述合成方法，从5-甲基-3,4-二苯基异噁唑依次经过肟化、加成环氧化、重排脱水等三步完成，具体反应步骤为：
[0012]第一步：肟化反应，将二苯甲酰甲烷1溶于溶液中，与羟胺生成1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟2。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，羟胺为硫酸羟胺或盐酸羟胺，有机溶液采用甲醇/水或乙醇/水。反应温度为25-32℃。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，二苯甲酰甲烷、羟胺与催化剂的摩尔比为1：0.95-1：0.3-0.5。
[0015]第二步：将中间体1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟溶于有机溶剂中，-15～0℃滴加甲基格氏试剂，淬灭后有机相加入三氟乙酸或对甲苯磺酸脱水，随后有机相加入环氧化试剂，得到中间体4(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁，溶剂采用四氢呋喃或甲基四氢呋喃，消除用酸为三氟乙酸或对甲苯磺酸，环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，第二步1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟、甲基格氏试剂、环氧化试剂摩尔比为1：2.5-3.0：1.05-1.2。
[0018]第三步：中间体4(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟溶于二氯甲烷中，滴加Lewis酸，反应淬灭后有机相加入三氟乙酸或对甲苯磺酸，温度控制在35-40℃下反应2-5小时得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。
[0019]进一步地，在上述技术方案中，Lewis酸选自三氟化硼乙醚络合物或三氯化硼。
[0020]进一步地，在上述技术方案中，(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟、Lewis酸摩尔比为1：4.0-5.0。
[0021]专利技术有益效果：
[0022]采用本专利技术工艺路线，每步反应可以连续进行，仅需在最后一步进行重结晶纯化，三步收率在62-65％，最终产品纯度在99.0％以上。
[0023]路线中起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
具体实施例：
[0024]实施例1
[0025]第一步：1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟的合成
[0026][0027]氮气保护下，将原料Ⅰ112g(0.5mol,1eq)加入到25％甲醇水溶液1000mL中，控制温度25-32℃，分批加入盐酸羟铵68.8g(0.495mol,0.99)，并通过滴加醋酸钠水溶液调节Ph＝5.7，添加完毕后，在25℃下反应24小时，静置，取上清液原料≤2％，35-45℃减压浓缩，蒸除甲醇，降温至20-25℃，过滤，滤饼用水淋洗，35-45℃真空干燥，得到1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟112g，HPLC检测化学纯度96.1％，收率93.6％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.86(m,2H),7.67-7.45(m,3H),7.37-7.30(m,5H),6.43(s,1H),3.98(m,2H).
[0028][0029]氮气保护下，将原料Ⅰ112g(0.5mol,1eq)加入到32％乙醇水溶液1000mL中，控制温度25-32℃，分批加入硫酸羟铵64.3g(0.49mol,0.98)，并通过滴加二乙胺调节Ph＝5.3-5.8，添加完毕后，在25℃下反应24小时，静置，取上清液原料≤2％，35-45℃减压浓缩，蒸除乙醇，降温至20-25℃，过滤，滤饼用水淋洗，35-45℃真空干燥，得到1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟110.7g，HPLC检测化学纯度97.9％，收率92.5％。
[0030]实施例2
[0031]第二步：(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟的合成。
[0032][0033]氮气保护下，将中间体Ⅱ112g溶于500g四氢呋喃中，降温至-15℃，滴加(2M/L)甲基氯化镁四氢呋喃溶液665.2mL，滴加结束后，缓慢升温至5℃，反应1小时，加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭，静置分层，有机相用二氯甲烷500mL萃取，有机相合并，加入三氟乙酸102g，升温至45℃反应5h后，取样LC中间体4≥87％，减压浓缩至剩余1体积，降温至10-25℃，加入正庚烷300g打浆，过滤，烘干得到中间体(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟100.4g，HPLC检测化学纯度97.3％。收率85.2％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.60-7.19(m,10H),6.32(s,1H)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以二苯甲酰甲烷为原料与羟胺生成1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟，随后与甲基格氏试剂对羰基进行加成，接着环氧化得到(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟，最后在Lewis催化环化、脱水重排得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。2.根据权利要求1所述5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法，其特征在于：第一步中，羟胺为硫酸羟胺或盐酸羟胺，溶剂采用甲醇/水或乙醇/水，催化剂为醋酸钠或二乙胺；反应温度为25-32℃。第二步中，甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁，溶剂采用四氢呋喃或甲基四氢呋喃，消除用酸为三氟乙酸或对甲苯磺酸，环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。反应温度为-15-40℃。第三步中，Lewis催化剂为三氟化硼乙醚络合物或三氯化硼，脱水所用溶剂为三氟乙酸或对甲苯磺酸。反应温度为-5-70℃。3.根据权利要求2所述5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法，其特征在于：第一步中二苯甲酰甲烷、羟胺与催化剂的摩尔比为1：0.95-1：0.3-0.5。4.根据权利要求2所述5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法，其特征在于：第二步中1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟、甲基格氏试剂、环氧化试剂摩尔比为1：2.5-3.0：1.05-1.2。5.根据权利要求2所述5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛峰，刘洪强，
申请(专利权)人：南京艾普特生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：