一种(R)-3-(3-氯-2-氟苯)-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸的制备方法，属于医药中间体


技术介绍

[0002]异噁唑类化合物作为一类重要的杂环化合物，其具有独特的化学结构和重要的药理活性，近年来引起了化学和药物化学研究者的广泛重视。该类化合物具有舒张心血管、调节钙离子、治疗阿尔默茨病、抗菌等广泛生物活性，在农药和除草剂等方面表现出优异的活性。
[0003](R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸作为重要的异噁唑类中间体，为选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂的重要中间体。
[0004]现有公开专利或文献中，对于该化合物研究较少，因而有必要对(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸进行合成工艺进行深入研究，提供相对合适的制备方法，以满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

[0005]为了克服上述技术缺陷，本专利技术以3
‑
氯
‑2‑
氟
‑
邻氯苯甲醛肟为原料，与丙烯酸酯在有机碱存在下得到3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
异噁唑
‑5‑
羧酸酯；接着碱性水解得到3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸消旋体；采用(R)
‑
α
‑
苯乙胺进行成盐拆分解离得到(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸。
[0006]本专利技术所述一种(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸的制备方法，包括如下步骤：
[0007][0008]其中，R为Me、Et或i
‑
Pr；
[0009]第一步：将3
‑
氯
‑2‑
氟
‑
邻氯苯甲醛肟1与丙烯酸酯2，在有机碱存在下，有机溶剂中关环反应得到3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
异噁唑
‑5‑
羧酸酯；接着加入无机碱水解得到3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸4；
[0010]第二步：将3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸4与(R)
‑
α
‑
苯乙胺在有机溶剂中成盐，过滤加酸水溶液成盐，有机溶剂萃取，处理得到(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸。
[0011]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机碱选自1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯，有机溶剂选自二氯甲烷、二乙氧基甲烷、环戊基甲基醚或2
‑
甲基四氢呋喃。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述3
‑
氯
‑2‑
氟
‑
邻氯苯甲醛肟1、丙烯酸酯2与有机碱摩尔比例为1:1.8
‑
2.0:1.0
‑
1.2。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第一步中，水解完全后，加入盐酸调pH＝2
‑
4，有机层蒸干后，得到3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸4。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，有机溶剂选自异丙醇/乙酸乙酯＝1/4；酸水溶液选自盐酸、氢溴酸或硫酸水溶液。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，第二步中，3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸4与(R)
‑
α
‑
苯乙胺摩尔比例为1:0.5
‑
0.55。
[0017]专利技术有益效果
[0018]1、本专利技术采用两步即可完成手性产品的制备，消旋体采用分别在有机碱关环，接着在无机碱水解，手性拆分时选择市场上最易得到的(R)
‑
α
‑
苯乙胺，拆分时发现经过采用0.5当量在异丙醇/乙酸乙酯混合溶剂中可有效进行拆分。
[0019]2、该方法操作简便，反应收率高，得到产品的纯度及含量大于99％，≥99.5％ee，单杂小于0.2％，具备潜在的工业化放大前景。
具体实施例
[0020]下面通过具体实例对本专利技术进行进一步说明。
[0021]这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。
[0022](R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将3
‑
氯
‑2‑
氟
‑
邻氯苯甲醛肟1与丙烯酸酯2，在有机碱存在下，有机溶剂中关环反应得到3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
异噁唑
‑5‑
羧酸酯；接着加入无机碱水解得到3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸4；其中，R为Me、Et或i
‑
Pr；第二步：将3
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸4与(R)
‑
α
‑
苯乙胺在有机溶剂中成盐，过滤加酸水溶液成盐，有机溶剂萃取，处理得到(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸。2.根据权利要求1所述(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5
‑
二氢异噁唑
‑5‑
羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机碱选自1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯，有机溶剂选自二氯甲烷、二乙氧基甲烷、环戊基甲基醚或2
‑
甲基四氢呋喃。3.根据权利要求1所述(R)
‑3‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟苯)
‑
4,5

【专利技术属性】
技术研发人员：薛峰，高峰，刘洪强，田贝贝，
申请(专利权)人：南京艾普特生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：