一种合成含吡啶并环庚烷手性氮磷配体L-8的方法技术

本发明专利技术公开了合成含吡啶并环庚烷手性氮磷配体L‑8的方法，属于医药中间体手性配体技术领域。从环戊酮出发，依次经过加成、环合、氯代、不对称硼化、氧化、偶联、成酯等步骤后完成得到手性氮磷L‑8配体

【技术实现步骤摘要】
一种合成含吡啶并环庚烷手性氮磷配体L-8的方法
本专利技术属于医药中间体手性配体
，具体涉及一种制备含吡啶基衍生的手性氮磷配体L-8的方法。
技术介绍
手性氮磷配体是一类杂双齿配体，这类配体的结构可调性大，通过对取代基、配位点肯配位构型的改变，可以提高其金属络合物的催化活性，其应用前景十分广阔。含吡啶基衍生的手性氮磷配体L-8(结构如下)，经过与金属铱络合后形成的配合物，在非官能化烯烃的不对称氢化上取得了非常优异的结果。然而该类配体的合成步骤较为繁琐，需要对现有合成路线进行优化和改进，以便于能够克级以上规模的方便制备。
技术实现思路
本专利技术提供一种操作简便稳定、收率较高、步骤较短的合成含吡啶基衍生手性氮磷配体L-8的方法。从环酮出发，依次经过加成、环合、氯代、不对称硼化、氧化、偶联、成酯等步骤后完成得到手性氮磷L-8配体。该路线相对比较容易实现较大规模的制备，克服了传统路线中第一步关环反应和手性醇制备时收率低，通过选择合适的手性配体，与丁基锂结合，实现了不对称合成手性醇，避免了文献中采用手性分离柱方式。本专利技术所提供合成含吡啶基衍生手性氮磷配体L-8的方法，其反应方程式如下：本专利技术的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:第一步：3-(2-氧代环基)丙腈2的合成将环酮1与四氢吡咯脱水生成烯胺，然后与丙烯腈加成反应得到3-(2-氧代环基)丙腈2。其中，反应溶剂为甲苯或1,4-二氧六环,反应温度选自20-110℃；环酮选自环戊酮、环己酮和环庚酮。环酮、四氢吡咯与丙烯腈摩尔比为1:1.1-1.4:1.0-1.1。第二步：1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3的合成3-(2-氧代环基)丙腈2在醋酸溶剂中，与溴素进行亲电加成，关环得到1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3。其中，反应温度选自0℃至30℃。第三步：2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4的合成1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3与三氯氧磷回流反应得到2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4。其中，三氯氧磷在反应中即做反应物，又做为溶剂，反应温度选自80℃至105℃。第四步：R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5的合成2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4与(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺混合，正丁基锂拔氢再与硼酸三异丙酯反应得到R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶)硼酸5。其中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷等；2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4、(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺、正丁基锂与硼酸三异丙酯摩尔比为1:1-1.4:1-1.4:1.1-2.0。第五步：R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6的合成R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5在氢氧化钠水溶液中与双氧水反应得到R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6。其中，反应温度选自5℃至25℃。R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸与双氧水、氢氧化钠的摩尔比例为1:3-11:9.5-9.8。第六步：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7的合成R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6与苯硼酸和无机碱在钯催化剂存在下，发生偶联得到R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7。其中，反应温度选自80℃至110℃；钯催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2dppf；无机碱选自碳酸钾或碳酸钠水溶液。R-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇6、钯催化剂、苯硼酸和醋酸钾的摩尔比例为1:0.005-0.02:0.95-1.1:1.5-2。第七步：R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8的合成R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7与二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑、有机胺或者与去质子试剂和二苯基氯化磷合成得到R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8。其中，反应温度采用前者为在1,2-二氯乙烷回流温度下进行，采用后者为-10℃至20℃下进行。有机胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺。去质子试剂选自氢化钠或正丁基锂。前者方法中：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7、二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑与有机胺摩尔比为1:1.0-1.3:2.0-2.5：1.1-1.3。后者方法中：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇、去质子试剂与二苯基氯化磷摩尔比为1:1.0-1.3:1.1-1.5。进一步地，得到的配体L-8包括如下三种结构：专利技术有益效果：本专利技术采用方法，相比文献路线，反应更加合理有效，原料市场上均可以直接获取，每步反应收率高，为该类化合物克级以上制备最有有效的方法。两种构型的原料均可通过第四步中，采用不同构型的配体来进行切换。具体实施方式本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。其中，n＝1,2,3分别标记为对应的a,b,c.实施例1第一步：3-(2-氧代环戊基)丙腈2a的合成将在配备有分水器的装置的反应瓶内，加入环戊酮1a(8.4g,0.1mol)、四氢吡咯(10.7g,0.15mol)和甲苯70mL，缓慢升慢至回流，待分出的水接近理论量或者不再分出水后，改成常压蒸馏，蒸出过量的四氢吡咯，再加入丙烯腈(5.8g,0.11mol)和甲苯55mL，加热至回流，回流反应8-10小时，取样GC检测原料＜2％，常压蒸馏，蒸出溶剂，随后加入44mL1,4-二氧六环回流1小时，取样GC检测原料＜2％，常压蒸馏，蒸出溶剂1,4-二氧六环，降温至室温，加入2N盐酸乙酸乙酯溶液，调节pH＝3-4，乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相，减压旋蒸溶剂后，接着升温精馏后得到3-(2-氧代环戊基)丙腈9.7g，GC98.7％,收率71％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.37-1.84(m,3H),1.87-2.37(m,6H),2.47(dt,2H,J1＝3.6Hz,J2＝7.2Hz).m/z＝137.1(M+H)。以环己酮和环庚酮为原料，采用相同的操作，得到产物2b和2c收率分别为83％和77％。实施例2第二步：1,5,6,7-四氢-2H-环戊[b]吡啶-2-酮3a的合成在冰浴下，将3-(2-氧代环戊基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成手性吡啶并环庚烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于，反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种合成手性吡啶并环庚烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于，反应方程式如下：





2.根据权利要求1所述合成手性吡啶并环庚烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：3-(2-氧代环基)丙腈2的合成
将环庚酮1与四氢吡咯脱水生成烯胺，然后与丙烯腈加成反应得到3-(2-氧代环基)丙腈2；
第二步：1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3的合成
3-(2-氧代环基)丙腈2在醋酸溶剂中，与溴素进行亲电加成，关环得到1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3；
第三步：2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4的合成
1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3与三氯氧磷回流反应得到2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4；
第四步：R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5的合成
2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4与(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺混合，正丁基锂去质子后再与硼酸三异丙酯反应得到R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶)硼酸5；
第五步：R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6的合成
R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5在氢氧化钠水溶液中与双氧水反应得到R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6；
第六步：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7的合成
R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6与苯硼酸和无机碱在钯催化剂存在下，发生偶联得到R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7；
第七步：R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8的合成
R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7在二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑和有机胺存在下，或在去质子试剂和二苯基氯化磷存在下合成得到R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8。


3.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环庚烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第一步中，反应溶剂为甲苯或1,4-二氧六环，反应温度为20-110℃；环戊酮、四氢吡咯与丙烯腈摩尔比为1:1.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛峰，谢楠，刘洪强，
申请(专利权)人：南京艾普特生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32