一种帕瑞昔布衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种式I所示的帕瑞昔布衍生物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药和兽医药物用途，所述式I结构如下：所述式I结构如下：所述式I结构如下：所述式I结构如下：

【技术实现步骤摘要】
O-SO
2-OR3；所述R1独立的选自氢、卤素、和C1-C3烷基；R2独立的选自C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基；R3独立的选自氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基；且所述R1、R2、R3可以独立地任选被卤素、羟基、胺基、C1-C3烷代胺基、C1-C3二烷代胺基、C1-C3烷氧基、羧基、氰基取代；
[0008]进一步地，所述R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基；所述R2选自羟甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙基、环丙基、CH3OCH
2-、-CH2F、N(CH3)
2-CH
2-、NH(CH3)-CH
2-、NH2CH
2-；所述R3选自甲基、乙基、异丙基、-CH
2 CH2Cl；
[0009]进一步地化合物选自式II、式III、式IV：
[0010][0011]其中，R2独立的选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基；R3独立的选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基；且所述R2、R3可以独立地任选被卤素、羟基、胺基、C1-C3烷代胺基、C1-C3二烷代胺基、C1-C3烷氧基、羧基、氰基取代；
[0012]进一步地化合物选自式V：
[0013][0014]其中，R3选自C1-C3烷基，且R3可以任选被卤素、羟基、胺基、C1-C3二烷代胺基、C1-C3烷氧基取代；
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述R3选自甲基、乙基、丙基；
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述式I、II、III、IV和V所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可接受的盐中，非限制性的具体实例如下所示：
[0017][0018]本专利技术还提供式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可接受的盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本专利技术化合物。本领域技术人员可知，根据特定的目标结构，可以任选采用下述一种或几种方案进行结合，或者一种或几种方案中的任意步骤进行组合得到合成方案。
[0019]本专利技术式I化合物的可根据方案1制备，所述R如式I定义，这里所述X表示Cl、Br、I、-OTf、-OMs、-OTs等基团，将帕瑞昔布在适当条件下与R-X反应，反应可选K2CO3、CsCO3、CsF、DIPEA、DBU、LiHMDS、Py等碱进行：
[0020][0021]式II化合物可根据方案2制备，其中R2如式II定义，所述X表示Cl、Br、I、-OTf、-OMs、-OTs等基团，将帕瑞昔布在适当条件下与R
2-C(O)-O-CH
2-X反应，反应可选K2CO3、CsCO3、CsF、DIPEA、DBU、LiHMDS、Py等碱进行：
[0022][0023]式III化合物可根据方案3制备，R3如式III定义，所述X表示Cl、Br、I、-OTf、-OMs、-OTs等基团，将帕瑞昔布在适当条件下与X-CH
2-O-P(O)-(OR3)2反应，反应可选K2CO3、CsCO3、CsF、DIPEA、DBU、LiHMDS、Py等碱进行：
[0024][0025]式IV化合物可根据方案4制备，R3如式IV定义，所述X表示Cl、Br、I、-OTf、-OMs、-OTs等基团，将帕瑞昔布在适当条件下与X-CH
2-O-SO
2-OR3反应，反应可选K2CO3、CsCO3、CsF、DIPEA、DBU、LiHMDS、Py等碱进行：
[0026][0027]式V化合物可根据方案5制备，其中R3如式III定义，所述X表示Cl、Br、I、-OTf、-OMs、-OTs等基团，将帕瑞昔布在适当条件下与R3O-C(O)-O-CH
2-X反应，反应可选K2CO3、CsCO3、CsF、DIPEA、DBU、LiHMDS、Py等碱进行：
[0028][0029]本专利技术进一步提供一种药物组合物，其包含本专利技术所述的式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料和载体。
[0030]所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。
[0031]本专利技术进一步提供所述式I化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备用于治疗炎症或疼痛的药物中的用途。
[0032]根据本专利技术的实施方案，所述疼痛选自炎症性疼痛、牙痛、肩周炎疼痛、骨关节炎疼痛、妇科疼痛、肌痛、创伤疼痛、癌症引起的疼痛、手术疼痛和其它急性中重度疼痛。
[0033]根据本专利技术的实施方案，所述联合给药包括将提供所述药物联合的有益效果的、以顺序方式给药的方案，还包括以基本上同时的方式共同给药，例如以含有固定比例的这些活性物质的同一制剂或以多个独立含有各个药物的制剂形式给药。本专利技术药物组合物可与其他治疗剂连用或协同药用。
[0034]所述其他治疗剂可选自可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶(杜冷丁)或其它阿片类镇痛药，通过联合给药可以提高药效和降低阿片类镇痛药的使用剂量，使得治疗有更少的副作用或潜在的风险。
[0035]所述其他治疗剂可选自麻醉止疼药物或麻醉剂。
[0036]本专利技术的单个剂型可适用于经口服或局部外用给药。
[0037]药用组合物和剂型一般包括一种或多种赋形剂。药剂学领域技术人员熟知合适的赋形剂，本文所提供的合适的赋形剂的实例并不限于此。一种特殊的赋形剂是否适合加至药用组合物或剂型中，将根据本领域熟知的多种因素，包括但不限于将所述剂型给予患者的途径等确定。例如，口服剂型如片剂可包含不适用于胃肠外给药剂型的赋形剂。由于给药
方便，片剂和胶囊剂为最常用的其中使用固体赋形剂的口服剂型。如果需要，可通过标准的技术对片剂包衣，可通过任何药剂学方法制备这些剂型。
[0038]按照常规药学配混技术，将活性组分与至少一种赋形剂充分混匀，制备本专利技术的代表性口服剂型。根据给药需要的制剂形式，赋形剂可为各种各样的形式。例如，适用于液体口服剂型或气雾剂的赋形剂包括但不限于水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊剂和胶囊形片剂)的赋形剂实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
[0039]适用于本文公开的药用组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于：滑石粉，碳酸钙(例如颗粒或粉末)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可接受的盐：其中，R选自CH(R1)O-C(O)-R2、CH(R1)O-C(O)-OR3、CH(R1)-O-P(O)-(OR3)2、CH(R1)-O-SO
2-OR3；所述R1独立的选自氢、卤素、和C1-C3烷基；R2独立的选自C1-C12烷基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基；R3独立的选自氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基；且所述R1、R2、R3可以独立地任选被卤素、羟基、胺基、C1-C3烷代胺基、C1-C3二烷代胺基、C1-C3烷氧基、羧基、氰基取代。2.根据权利要求1所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I选自式II、式III、式IV：其中，R2独立的选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基；R3独立的选自C1-C5烷基、C3-C6环烷基；且所述R2、R3可以独立地任选被卤素、羟基、胺基、C1-C3烷代胺基、C1-C3二烷代胺基、C1-C3
烷氧基、羧基、氰基取代。3.根据权利要求1所述式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物、酯或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱加望，王泽根，冯剑波，姚瑶，
申请(专利权)人：苏州璞正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：