包含十一酸睾酮的稳定的药剂学组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗睾酮缺乏的睾酮酯的注射用组合物。具体地，涉及如下的包含十一酸睾酮的药剂学组合物，即，通过低的粘度及注入力可以增加注射时的使用便利性，且稳定性得到提高。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含十一酸睾酮的稳定的药剂学组合物
本专利技术涉及用于治疗睾酮缺乏的睾酮酯注射用组合物。具体地，涉及如下的包含十一酸睾酮的药剂学组合物，即，通过低的粘度及注入力增加注射时的使用便利性，且稳定性得到提高。
技术介绍
睾酮(testosterone)是从睾丸的间质细胞中产生的主要雄激素，负责男性性器官的正常生长、发育、维持和继发性特征。睾酮缺乏是由于睾酮的分泌不足引起的，其特征是血清中睾酮的浓度低，睾酮缺乏可能导致男性疾病，其中的一个为性腺机能减退(hypogonadism)。与男性性腺机能减退相关的体征包括勃起功能障碍、性欲降低、疲劳及精力丧失、抑郁症、继发性特征退化、肌肉减少及脂肪增加，它是骨质疏松症、代谢综合征、第2型糖尿病及心血管疾病等的危险因素。正在实施各种睾酮替代疗法来治疗男性性腺功能减退症，这些药剂包括肌肉注射、植入物、烷基化睾酮(例如，甲基睾酮)的口服片剂、局部用凝胶剂或局部用贴剂形态的睾酮及睾酮衍生物。睾酮在肝脏中代谢，吸收率低，为了防止在肝脏中的代谢而将主要成分烷基化的甲基睾酮(经美国FDA批准，没有韩国经销产品)由于肝毒性而限制长期服用。睾酮的脂肪酸酯充当睾酮的前药(prodrug)。与此相关地，开发了(testosteroneundecanoate)、(testosteroneenanthate),-Testosteronetestosteronecypionate)等的产品。Testosteroneenanthate及testosteronecypioate普遍以注射剂使用。睾酮补充疗法包括睾酮外用剂，贴剂对皮肤有许多副作用，例如，皮肤粘合表面的发痒和发红等，每天必须涂敷一定量的外部溶液，并且需要小心与他人接触，以免接触时可能会将药物成分转移给他人。近来，就更长的注射间隔而言，具有更长的脂族链和高疏水性的睾酮酯，例如，通过以下化学式1表示的十一酸睾酮(testosteroneundecanoate)的使用更受人瞩目。化学式1：在文献[Zhangetal.,1998]中揭示了如下的内容，即，在2ml的茶油(teaseedoil)中制备250mg的包含十一酸睾酮的组合物，按500mg或1000mg的给药量注射十一酸睾酮(Zhangetal.,Apharmacokineticstudyofinjectabletestosteroneundecanoateinhypogonadalmen.JAndrol,1998,19(6),p.761-768)。在文献[Behreetal.,1999]中揭示了如下的内容，即，用于睾酮代替疗法的十一酸睾酮制剂，例如，茶油中的包含十一酸睾酮的组合物(125mg/ml)以及蓖麻油中的包含十一酸睾酮的组合物(250mg/ml)(Behreetal.,Intramuscularinjectionoftestosteroneundecanoateforthetreatmentofmalehypogonadism：phaseIstudies.EurJEndocrinol,1999,140(5),p.414-419)。美国授权专利第7718640号及韩国授权专利第0882378号涉及包含十一酸睾酮及蓖麻油的组合物，上述组合物为包含用于睾酮代替疗法的可以长时间使用的睾酮酯的注射用组合物。但是，上述蓖麻油具有如下缺点：因为粘度及注入力高，从而，当注射时使用不便，且稳定性低。对此，本专利技术人员为了提供包含十一酸睾酮的睾酮代替疗法，为了提供当注射时使用便利且长时间保存及搬运时稳定的注射用组合物而进行多种实验的结果完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题本专利技术的包含十一酸睾酮的注射用组合物提供当注射时使用便利且长期保存及搬运时稳定的药剂学组合物。具体地，本专利技术的目的在于，提供具有低的粘度及注入力，由此，当注射时增加使用便利性且具有得到提高的稳定性的包含十一酸睾酮的药剂学组合物。解决问题的方案本专利技术涉及包含十一酸睾酮及麻油(sesameoil)或红花油(saffloweroil)的缓释注射用组合物。在本专利技术中，“缓释”是指将作为有效成分的十一酸睾酮在长时间内缓慢释放。仅通过1次给药，也可以将血液中的睾酮长时间恒定维持在正常浓度范围，从而，可以减少给药次数，并可以提高患者的适应度。本专利技术的十一酸睾酮具有以下化学式1的结构。化学式1：本专利技术的麻油(sesameoil)也被称为芝麻油，是指从芝麻获取的油，包含通过压榨精制的油。并且，本专利技术的红花油(saffloweroil)也被称为红花籽油，是指从红花籽获取的油，包含通过压榨精制的油。并且，本专利技术涉及包含十一酸睾酮、油及溶剂的药剂学组合物。上述溶剂并不局限于此，优选地，溶剂使用苯甲酸苄酯(benzylbenzoate)，苯甲酸苄酯起到减少粘度及注入力的作用。当通过USP旋转粘度计法测定本专利技术的组合物的粘度时，在4℃至30℃的温度条件下，粘度可以为300mPas以下，优选地，可以为200mPas以下。更优选地，可以为10mPas至110mPas。本专利技术的组合物的粘度越小，注射剂的注入力越低，从而可以增加注射时的便利性。当利用具有长度为0.5英寸的27G或29G注射针的内径为0.47英寸的5ml注射器，按12mm/min的注入速度测定注入力时，本专利技术的上述组合物的注入力如下，即，当使用27G注射针时，注入力可以为15N以下，当使用29G注射针时，注入力可以为40N以下。在本专利技术的上述组合物，十一酸睾酮与苯甲酸苄酯的重量比可以为1∶0.5至1∶5，优选地，可以为1∶1至1∶3。在本专利技术的上述组合物，十一酸睾酮与油的重量比可以为1∶0.5至1∶5，优选地，可以为1∶1至1∶3。本专利技术的上述组合物在0.15M至0.25M的盐酸溶液的酸性条件下，优选地，在0.16M盐酸溶液的酸性条件下，经过12小时之后，可以含有50％以上的有效成分。本专利技术的上述组合物可以被制剂化成非口服给药用，例如，注射用制剂，优选地，可以被剂型化成肌肉注射用制剂。优选地，本专利技术的上述组合物每4周或16周进行给药，更优选地，每10周至14周进行给药。并且，本专利技术的上述组合物可以为了预防或治疗性腺机能减退而给药。专利技术的效果本专利技术的包含十一酸睾酮的药剂学组合物可通过低的粘度及注入力增加注射时的使用便利性，在酸、碱、氧化及热条件下均具有优秀的稳定性。因此，本专利技术的组合物可作为用于治疗睾酮缺乏患者的优秀的注射剂型提供。附图说明具体实施方式以下，通过实施例，更加具体地说明本专利技术。但是，这些实施例仅用于帮助理解本专利技术，本专利技术的范围并不局限于以下的实施例。实施例制备实施例1至实施例9的组合物根据以下表1的组合，添加十一酸睾酮(testosteroneundecanoate，以下称之为“TU”)、蓖麻本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓释注射用组合物，包含十一酸睾酮作为有效成分，其特征在于，/n包含麻油或红花油作为油，/n包含苯甲酸苄酯作为溶剂，/n当通过USP旋转粘度计法测定上述组合物的粘度时，在4℃至30℃的温度条件下，具有10mPas至110mPas的粘度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180723 KR 10-2018-00856491.一种缓释注射用组合物，包含十一酸睾酮作为有效成分，其特征在于，
包含麻油或红花油作为油，
包含苯甲酸苄酯作为溶剂，
当通过USP旋转粘度计法测定上述组合物的粘度时，在4℃至30℃的温度条件下，具有10mPas至110mPas的粘度。


2.根据权利要求1所述的缓释注射用组合物，其特征在于，当利用具有长度为0.5英寸的27G或29G注射针的内径为0.47英寸的5ml注射器，按12mm/min的注入速度测定注入力时注入力如下，即，当使用27G注射针时，注入力为15N以下，当使用29G注射针时，注入力为40N以下。


3....

【专利技术属性】
技术研发人员：安炳基，朴昭贤，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：韩国;KR