经皮吸收制剂制造技术

提供从皮肤向体内递送蛋白质这样的大分子量亲水性药物的技术。制剂，其特征在于，其是含有亲水性药物及油性基质的经皮吸收制剂，亲水性药物的至少一部分在油性基质中不溶解而以悬浮状态存在。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经皮吸收制剂
本专利技术涉及含有亲水性药物、油性基质、及根据情况而含有的油溶性经皮渗透促进物质的经皮吸收制剂、以及使该亲水性药物经皮吸收的方法。
技术介绍
近年来，就药剂的施予方法而言，作为代替经口施予方法、注射方法的方法，将药剂从皮肤施予至全身的经皮药剂施予方法受到关注。经皮施予方法中使用的剂型可举出霜剂(creams)、喷雾剂、贴剂等，其能够在不伴有注射那样的疼痛的情况下实现长期施予等，被认为是非常优异的施予方法。然而，人的皮肤中，在最外层存在厚度为20μm左右、被称为角质层的高疏水性层，起到防止体内水分蒸发、并且抑制外来生物、分子侵入的作用。因此，已知在不使用特殊化合物(化学促进法)、器具(物理促进法)的情况下，能透过皮肤而到达体内的只有疏水性较高的分子、分子量为500Da以下的分子。因此，尤其蛋白质制剂(疫苗、免疫球蛋白制剂等)等亲水性高分子的经皮施予变得困难。作为解决上述课题的方法，报道了以化学方式透过角质层屏障向体内递送药剂的方法，例如，添加萜烯、脂肪酸、醇等经皮渗透促进剂的方法、使用类脂质体物质、聚乳酸(PLA)粒子等纳米大小的粒子的方法(例如，参见非专利文献1)。但是，由脂质双层膜、普朗尼克(Pluronic)形成的载体虽然可将药物水溶液包埋、使其分散于水性基质中，但存在长期保存中的药物变质、药剂的包埋率低的课题。对此，近年来，提出了数种使用对角质层渗入良好的油作为基质的制剂，可举出例如溶致液晶(例如，参见非专利文献2)、卵磷脂有机凝胶(例如，参见非专利文献3)、反相胶束糖化玻璃(InverseMicellarSugarGlass)(IMSG)纳米粒子(例如，参见非专利文献4)、油包水(W/O)微乳(例如，参见非专利文献5)、油包固体(S/O)纳米分散液(例如，参见专利文献1、非专利文献6)等。然而，以油作为基质的体系中，就如前述溶致液晶、卵磷脂有机凝胶及W/O乳剂这样的含有水、醇的体系而言，除了与水性基质同样的课题以外，还存在药物的包埋率较大程度地依赖于所使用的药物在水、醇中的溶解性的问题。另一方面，就将IMSG纳米粒子、S/O纳米粒子这样的乳剂冷冻干燥而进行制备的方法而言，虽然最终制品中不含水，但存在能使用的表面活性剂、油性基质受限的问题。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开公报第2006/025583号非专利文献非专利文献1：InternationalJournalofPharmaceutics293(2005)73-82非专利文献2：DrugDsign,DevelopmetandTherapy11(2017)393-406非专利文献3：JournalofControlledRelease180(2014)10-24非专利文献4：JournalofControlledRelease206(2015)140-152非专利文献5：Vaccine29(2011)5393-5398非专利文献6：JournalofControlledRelease131(2008)14-18
技术实现思路
专利技术所要解决的课题如上所述，以往的使亲水性药物向皮肤渗透的技术、即、使亲水性药物经皮吸收的技术均存在问题，需求避免使用可能会抑制亲水性药物的经皮渗透的表面活性剂、并且使蛋白质这样的分子量大的亲水性药物从皮肤递送至体内的技术。用于解决课题的手段本专利技术是鉴于上述课题而完成的，其通过制备使亲水性药物直接悬浮于油性基质而成的制剂(油包固体悬浮剂，SolidinOilSuspension；S/O-S制剂)，从而提供含有亲水性药物、油性基质、及根据情况而含有的油溶性经皮渗透促进物质的制剂、以及使该亲水性药物经皮吸收的方法。此处，含有油溶性经皮渗透促进物质时，提供实质上不含水的、使该亲水性药物经皮吸收的方法。即，本专利技术如下所述：(1)制剂，其特征在于，其是含有亲水性药物及油性基质的经皮吸收制剂，亲水性药物的至少一部分在油性基质中不溶解而以悬浮状态存在。(2)如上述(1)所述的经皮吸收制剂，其还含有油溶性经皮渗透促进物质。(3)如上述(2)所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为选自由磷酸甘油酯、甘油酯、糖醇的脂肪酸酯、二元醇的脂肪酸酯、脂肪酸、萜烯及精油组成的组中的至少1种。(4)如上述(2)或(3)所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为萜烯。(5)如上述(2)或(3)所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为甘油的脂肪酸酯。(6)如上述(5)所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为甘油的不饱和脂肪酸酯。(7)如上述(6)所述的经皮吸收制剂，其中，所述不饱和脂肪酸的碳链为16个以上且22个以下。(8)如上述(2)、(3)、(5)～(7)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为单油酸甘油酯。(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述亲水性药物的分子量为500Da至200kDa。(10)如上述(1)～(9)中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述亲水性药物的Zeta电位为-50～10mV。(11)如上述(1)～(10)中任一项所述的经皮吸收制剂，其实质上不含水。(12)提高亲水性药物的经皮吸收性的方法，其特征在于，在含有亲水性药物及油性基质的经皮吸收制剂中，使亲水性药物的至少一部分在油性基质中不溶解而以悬浮状态存在。(13)如上述(12)所述的方法，其中，所述经皮吸收制剂还含有油溶性经皮渗透促进物质。(14)如上述(13)所述的方法，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为选自由磷酸甘油酯、甘油酯、糖醇的脂肪酸酯、乙二醇的脂肪酸酯、脂肪酸、萜烯及精油组成的组中的至少1种。(15)如上述(13)或(14)所述的方法，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为萜烯。(16)如上述(13)或(14)所述的方法，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为甘油的单脂肪酸酯。(17)如上述(16)所述的方法，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为甘油的不饱和脂肪酸酯。(18)如上述(17)所述的方法，其中，所述不饱和脂肪酸的碳链为16个以上且22个以下。(19)如上述(13)、(14)、(16)～(18)中任一项所述的方法，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为单油酸甘油酯。(20)如上述(12)～(19)中任一项所述的方法，其中，所述亲水性药物的分子量为500Da至200kDa。(21)如上述(12)～(20)中任一项所述的方法，其中，所述亲水性药物的Zeta电位为-50～10mV。(22)如上述(12)～(21)中任一项所述的经皮吸收制剂，其实质上不含水。(23)经皮吸收制剂的制造方法，其包括将亲水性药物与油性基质混合的工序、及使亲水性药物的至少一部分沉降的工序。...

【技术保护点】
1.制剂，其特征在于，其是含有亲水性药物及油性基质的经皮吸收制剂，亲水性药物的至少一部分在油性基质中不溶解而以悬浮状态存在。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180531 JP 2018-1044401.制剂，其特征在于，其是含有亲水性药物及油性基质的经皮吸收制剂，亲水性药物的至少一部分在油性基质中不溶解而以悬浮状态存在。


2.如权利要求1所述的经皮吸收制剂，其还含有油溶性经皮渗透促进物质。


3.如权利要求2所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为选自由磷酸甘油酯、甘油酯、糖醇的脂肪酸酯、二元醇的脂肪酸酯、脂肪酸、萜烯及精油组成的组中的至少1种。


4.如权利要求2或3所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为萜烯。


5.如权利要求2或3所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为甘油的脂肪酸酯。


6.如权利要求5所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为甘油的不饱和脂肪酸酯。


7.如权利要求6所述的经皮吸收制剂，其中，所述不饱和脂肪酸的碳链为16个以上且22个以下。


8.如权利要求2、3、5～7中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述油溶性经皮渗透促进物质为单油酸甘油酯。


9.如权利要求1～8中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述亲水性药物的分子量为500Da至200kDa。


10.如权利要求1～9中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述亲水性药物的Zeta电位为-50～10mV。


11.如权利要求1～10中任一项所述的经皮吸收制剂，其实质上不含水。


12.提高亲水性药物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：北冈桃子，后藤雅宏，
申请(专利权)人：国立大学法人九州大学，日产化学株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP