【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼部病症的正向别构调节剂和烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的组合相关申请的交叉引用本申请要求2018年7月10日提交的美国临时申请号62/696,268、2018年11月30日提交的美国临时申请号62/773,993和2019年3月6日提交的美国临时申请号62/814,754的权益，将这些临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
本公开文本描述了烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和正向别构调节剂在治疗干眼病、眼部不适和增加泪液产生中的用途。
技术介绍
干眼病是一种多因素的与年龄相关的眼表障碍，会导致严重的疼痛、视力损害、泪膜高渗性和不稳定性、炎症以及角膜受伤。干眼病的特征可能在于泪膜的稳态丧失。虽然由于定义和诊断标准的不同而难以报告干眼病的患病率，但据估计，全球有5％和35％之间的50岁以上的人口患有这种病症。在美国(US)，据估计，50岁以上有多达320万名女性和170万名男性患有干眼病，且预计到2030年患者人数将增加40％。干眼病的风险因素包括年龄增长、某些药物和遗传疾病、进行破坏角膜的屈光手术的患者数量增加以及性激素的波动(例如，可能在绝经期间或之后发生)。干眼病本质上是进行性的，并且从根本上是由于眼睛表面的泪液覆盖不足以及眼表炎症所致。这种不良的泪液覆盖妨碍了眼表的健康气体交换和营养物质运输，促进了细胞干燥，并产生了不良的视力折射面。泪液覆盖不良通常是由于泪腺产生的水液不足和/或睑板腺功能障碍导致的水液蒸发过度所致。低泪液量导致高渗环境，从而诱发眼表的发炎状态。这种炎症反应诱导表面细胞...
【技术保护点】
1.一种在有需要的个体中治疗干眼病、增加泪液产生或减轻眼部不适的方法，所述方法包括/n将有效量的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量、以及/n有效量的正向别构调节剂(PAM)或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量/n施用至所述有需要的个体的鼻腔中，/n其中所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐是伐尼克兰或其药学上可接受的盐或者具有结构
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180710 US 62/696,268;20181130 US 62/773,993;20191.一种在有需要的个体中治疗干眼病、增加泪液产生或减轻眼部不适的方法，所述方法包括
将有效量的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量、以及
有效量的正向别构调节剂(PAM)或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量
施用至所述有需要的个体的鼻腔中，
其中所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐是伐尼克兰或其药学上可接受的盐或者具有结构的化合物1或其药学上可接受的盐，
其中所述方法导致对所述有需要的个体的有效治疗。
2.一种用于在有需要的个体中治疗干眼病、增加泪液产生或减轻眼部不适的方法中使用的化合物，其中所述化合物是nAChR激动剂或其药学上可接受的盐，其中所述方法包括
将有效量的nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量、以及
有效量的PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量
施用至所述有需要的个体的鼻腔中，
其中所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐是伐尼克兰或其药学上可接受的盐或者具有结构的化合物1或其药学上可接受的盐。
3.一种用于在有需要的个体中治疗干眼病、增加泪液产生或减轻眼部不适的方法中使用的化合物，其中所述化合物是PAM或其药学上可接受的盐，其中所述方法包括
将有效量的nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量、以及
有效量的PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量
施用至所述有需要的个体的鼻腔中，并且
其中所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐是伐尼克兰或其药学上可接受的盐或者具有结构的化合物1或其药学上可接受的盐。
4.一种以下的组合制剂：
(i)nAChR激动剂或其药学上可接受的盐，和
(ii)PAM或其药学上可接受的盐，
所述组合制剂用于在有需要的个体中治疗干眼病、增加泪液产生或减轻眼部不适的方法中同时、分开或顺序使用，
其中所述nAChR激动剂是伐尼克兰、具有结构的化合物1或其药学上可接受的盐，并且
其中所述方法包括
将有效量的所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量、以及
有效量的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量
施用至所述有需要的个体的鼻腔中。
5.根据权利要求2或3所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求4所述的组合制剂，其中所述方法导致对所述有需要的个体的有效治疗。
6.根据权利要求1所述的方法、根据权利要求5所述的用于所述用途的化合物或根据权利要求5所述的组合制剂，其中通过选自以下的一种或多种测试来指示对所述个体的有效治疗：
a)根据视觉模拟量表的眼睛干燥得分测试，
b)Schirmer测试，
c)角膜荧光素染色测试，和
d)眼表疾病指数测试。
7.根据权利要求6所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中通过所述个体的眼睛干燥得分的统计学显著减小来指示所述有效治疗，并且其中在向所述个体施用
所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量、以及
所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量之后确定所述个体的眼睛干燥得分的统计学显著减小，
其中将所述个体的眼睛干燥得分与以下进行比较：
a)在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量之前所述个体的眼睛干燥得分；
b)施用对照的个体的眼睛干燥得分；或
c)施用比较化合物的个体的眼睛干燥得分。
8.根据权利要求7所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的眼睛干燥得分的统计学显著减小是至少15％。
9.根据权利要求7或8所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的眼睛干燥得分的统计学显著减小在10mm和20mm之间。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的眼睛干燥得分的统计学显著减小是在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量的5分钟内。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的眼睛干燥得分的统计学显著改善自施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量起维持至少30分钟。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中，在确定所述个体的眼睛干燥得分之间，所述个体存在于湿度降低的环境中。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其包括施用
有效量的PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量和一个或多个后续剂量、以及
有效量的nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和一个或多个后续剂量。
14.根据权利要求6-13中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中通过所述个体的Schirmer得分的统计学显著增加来指示所述有效治疗，并且其中在向所述个体施用
所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量、以及
所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量之后确定至少一只眼睛中所述个体的Schirmer得分的统计学显著增加，
其中将所述个体的Schirmer得分与以下进行比较：
a)在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量之前所述个体的Schirmer得分；
b)施用对照的个体的Schirmer得分；或
c)施用比较化合物的个体的Schirmer得分。
15.根据权利要求14所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的Schirmer得分的统计学显著增加是至少15％。
16.根据权利要求14或15所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的Schirmer得分的统计学显著增加在10mm和20mm之间。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的Schirmer得分的统计学显著增加是在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量的5分钟内。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的Schirmer得分的统计学显著改善自施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量起维持至少30分钟。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中，在确定所述个体的Schirmer得分之间，所述个体存在于湿度降低的环境中。
20.根据权利要求6-19中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中通过所述个体的角膜得分的统计学显著减小来指示所述有效治疗，并且其中在向所述个体施用
所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量、以及
所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量之后确定所述个体的角膜得分的统计学显著减小，
其中将所述个体的角膜得分与以下进行比较：
a)在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量之前所述个体的角膜得分；
b)施用对照的个体的角膜得分；或
c)施用比较化合物的个体的角膜得分。
21.根据权利要求20所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的角膜得分的统计学显著减小是至少15％。
22.根据权利要求20-21中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的角膜得分的统计学显著减小是在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量的5分钟内。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的角膜得分的统计学显著改善自施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量起维持至少30分钟。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中，在确定所述个体的角膜得分之间，所述个体存在于湿度降低的环境中。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其包括施用
有效量的PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量和一个或多个后续剂量、
以及有效量的nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和一个或多个后续剂量。
26.根据权利要求6-25中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中通过所述个体的OSDI得分的统计学显著减小来指示所述有效治疗，并且其中在向所述个体施用
所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量、以及
所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量或任选的一个或多个后续剂量之后确定所述个体的OSDI得分的统计学显著减小，
其中将所述个体的OSDI得分与以下进行比较：
a)在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量之前所述个体的OSDI得分；
b)施用对照的个体的OSDI得分；或
c)施用比较化合物的个体的OSDI得分。
27.根据权利要求26所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的OSDI得分的统计学显著减小是至少15％。
28.根据权利要求26-27中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的OSDI得分的统计学显著减小是在施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量的5分钟内。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中所述个体的OSDI得分的统计学显著改善自施用所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的所述PAM或其药学上可接受的盐的第一剂量起维持至少30分钟。
30.根据权利要求26-29中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中，在确定所述个体的OSDI得分之间，所述个体存在于湿度降低的环境中。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中向所述个体施用每剂量5-4000微克的所述nAChR激动剂或相应量的其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中将所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐以用于鼻腔施用的药物配制品的形式施用，所述药物配制品包含在1mg/mL和40mg/mL之间的nAChR激动剂或相应量的其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中将所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量以用于鼻腔施用的药物配制品的形式施用，并且向所述个体施用的每剂量的所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的所述药物配制品的总体积为50微升-250微升。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中将所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的第一剂量和任选的一个或多个后续剂量以用于鼻腔施用的药物配制品的形式施用，并且向所述个体施用的每鼻孔的所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐的所述药物配制品的总体积为50微升-250微升。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中以分开的剂型向所述有需要的个体施用所述PAM或其药学上可接受的盐和所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的方法、用于所述用途的化合物或组合制剂，其中以组合剂型向所述有需要的个体施用所述PAM或其药学上可接受的盐和所述nAChR激动剂或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1-35中任一项所述的方法、用于所述用途的化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·诺伊，
申请(专利权)人：奥伊斯特普安生物制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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