【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】信使RNA的干粉制剂相关申请的交叉引用本申请要求2018年7月23日提交的美国临时专利申请号62/702,193的优先权；该临时专利申请以引用的方式整体并入本文。序列表本申请含有已经以ASCII格式以电子方式提交并且据此以引用的方式整体并入的序列表。2019年7月19日创建的所述ASCII副本被命名为MRT_2008WO_SeqListing.txt，大小为1137字节。
技术介绍
信使RNA疗法(MRT)正在成为治疗多种疾病的越来越重要的方法。脂质包封的mRNA制剂，诸如脂质纳米颗粒(LNP)组合物显示出高度的细胞摄取和蛋白质表达。然而，目前这些制剂通常为液体形式，并且需要通常以注射形式或经由雾化器施用。与一些侵入性较小的途径(例如，定量吸入器)相比，这些施用方式是患者不太期望的。冻干制剂有时在干燥状态下不提供可靠的颗粒均匀性，或者难以处理和分配。冻干粉末在分配给患者之前必须溶解于适当的溶剂中，并且可以在几个小时内降解。mRNA制备物的重复冷冻解冻是不推荐的，因为这可能导致mRNA和/或LNP不稳定。
技术实现思路
...
【技术保护点】
1.一种用于递送囊性纤维化传导调节因子(CFTR)信使RNA(mRNA)的干粉制剂，所述干粉制剂包含多个喷雾干燥的颗粒，所述颗粒包含/n编码CFTR蛋白的mRNA；/n一种或多种脂质，以及/n一种或多种聚合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180723 US 62/702,1931.一种用于递送囊性纤维化传导调节因子(CFTR)信使RNA(mRNA)的干粉制剂，所述干粉制剂包含多个喷雾干燥的颗粒，所述颗粒包含
编码CFTR蛋白的mRNA；
一种或多种脂质，以及
一种或多种聚合物。
2.如权利要求1所述的干粉制剂，其中所述一种或多种脂质存在于一种或多种包封编码所述CFTR蛋白的所述mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)中。
3.如权利要求1所述的干粉制剂，其中所述一种或多种脂质和所述一种或多种聚合物存在于一种或多种包封编码所述CFTR蛋白的所述mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)中。
4.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述CFTRmRNA具有90％或更高的完整性。
5.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中在室温或低于室温储存6个月或更长时间后，所述mRNA维持90％或更高的完整性。
6.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述多个喷雾干燥的颗粒的至少20％是细颗粒。
7.如权利要求6所述的干粉制剂，其中所述细颗粒具有的体积中值直径小于5μm。
8.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述干粉制剂是可吸入的。
9.如权利要求1-7中任一项所述的干粉制剂，其中所述制剂在复原时是可雾化的。
10.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种聚合物占所述脂质和聚合物的组合重量的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。
11.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种聚合物占所述脂质和聚合物的组合重量的约10％-90％、10％-80％、10％-70％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-20％、15％-20％、15％-25％、15％-30％、15％-35％、15％-40％、15％-45％、15％-50％、15％-55％、15％-60％、15％-65％、15％-70％、15％-75％、15％-80％或15％-90％。
12.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种聚合物占所述脂质和聚合物的组合重量的不超过90％、80％、70％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％或20％。
13.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种聚合物选自由以下项组成的组：壳聚糖、聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)、聚(q-己内酯)(PCL)、聚酰胺-胺、聚酯、聚碳酸酯、聚(羟基烷基L-天冬酰胺)、聚(羟基烷基L-谷氨酰胺)、聚(2-烷基噁唑啉)丙烯酸酯、改性丙烯酸酯和基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物、聚-N-(2-羟基-丙基)甲基丙烯酰胺、聚-2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酸胆碱、聚(2-(甲基丙烯酰氧基)乙基磷酸胆碱)和聚(甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯)(pDMAEMA)。
14.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种聚合物包含基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物。
15.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种聚合物包含EudragitEPO。
16.如权利要求2-15中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种包封mRNA的LNP具有的脂质:mRNA(N/P)比在1-20、1-15、1-10、2-8、2-6或2-4的范围内。
17.如权利要求16所述的干粉制剂，其中所述一种或多种包封mRNA的LNP具有的脂质:mRNA(N/P)比为2或4。
18.如权利要求2-17中任一项所述的干粉制剂，其中所述LNP具有的包封效率为80％或更高。
19.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种脂质包括阳离子脂质。
20.如权利要求19所述的干粉制剂，其中所述阳离子脂质选自由以下项组成的组：C12-200、DOTAP(1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷)、DODAP(1,2-二油酰基-3-二甲基铵丙烷)、DOTMA(1,2-二-O-十八碳烯基-3-三甲基铵丙烷)、DLinDMA、DLin-KC2-DMA、HGT4003、cKK-E12、ICE以及它们的组合。
21.如权利要求20所述的干粉制剂，其中所述阳离子脂质是cKK-E12。
22.如权利要求20所述的干粉制剂，其中所述阳离子脂质是ICE。
23.如权利要求19-22中任一项所述的干粉制剂，其中所述阳离子脂质以摩尔浓度计占LNP中的总脂质的约25％-50％。
24.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种脂质包括PEG修饰的脂质。
25.如权利要求24所述的干粉制剂，其中所述PEG修饰的脂质以摩尔浓度计占LNP中的总脂质的约1％-15％。
26.如权利要求24所述的干粉制剂，其中所述PEG修饰的脂质以摩尔浓度计占LNP中的总脂质的至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％、10％或12％。
27.如权利要求2-26中任一项所述的干粉制剂，其中所述LNP是双脂质组分LNP。
28.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种脂质不包括中性脂质或基于胆固醇的脂质。
29.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种脂质还包括中性脂质或基于胆固醇的脂质。
30.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述一种或多种脂质还包括中性脂质。
31.如权利要求29或30所述的干粉制剂，其中所述LNP是三脂质组分LNP。
32.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，还包含至少一种糖，所述糖选自由以下项组成的组：单糖、二糖、多糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、海藻糖、棉子糖、淀粉、葡聚糖、麦芽糖糊精、环糊精、菊粉、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇和甘露糖醇。
33.如权利要求32所述的干粉制剂，其中所述糖是甘露糖醇。
34.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，还包含药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自由以下项组成的组：酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、磷腈、氨基酸、胶原蛋白、壳聚糖、多糖、白蛋白、表面活性剂、缓冲剂、盐以及它们的组合。
35.如权利要求34所述的干粉制剂，其中所述表面活性剂选自由以下项组成的组：CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐)、磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚、TritonX-100、椰油酰胺单乙醇胺、椰油酰胺二乙醇胺、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、烷基聚葡萄糖苷和泊洛沙姆。
36.如权利要求35所述的干粉制剂，其中所述表面活性剂是泊洛沙姆。
37.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述CFTRmRNA占所述喷雾干燥的颗粒的总重量的约1％-20％、1％-15％、1％-10％、1％-8％、1％-6％、1％-5％、5％-15％或5％-10％。
38.如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂，其中所述CFTRmRNA占所述喷雾干燥的颗粒的总重量的约1％、2％、3％、4％、5％、7.5％、10％、12.5％或15％。
39.一种递送用于体内表达的囊性纤维化传导调节因子(CFTR)信使RNA(mRNA)的方法，所述方法包括将如前述权利要求中任一项所述的干粉制剂施用于有需要的受试者的步骤。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述干粉制剂通过肺部递送来施用。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述干粉制剂通过吸入来施用。
42.一种递送用于体内表达的囊性纤维化传导调节因子(CFTR)信使RNA(mRNA)的方法，所述方法包括以下步骤：
将如权利要求1-38中任一项所述的干粉制剂复原为液体溶液；以及
将所述复原的液体溶液施用于有需要的受试者。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述复原的液体溶液通过雾化来施用。
44.如权利要求39-43中任一项所述的方法，其中所述受试者患有囊性纤维化。
45.一种用于递送信使RNA(mRNA)的干粉制剂，所述干粉制剂包含多个喷雾干燥的颗粒，所述颗粒包含
编码蛋白质或肽的mRNA；
一种或多种脂质，以及
一种或多种聚合物。
46.一种用于递送信使RNA(mRNA)的干粉制剂，所述干粉制剂包含多个喷雾干燥的颗粒，所述颗粒包含
a.一种或多种包封编码肽或多肽的mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)，以及
b.一种或多种聚合物。
47.一种用于递送信使RNA(mRNA)的干粉制剂，所述干粉制剂包含多个喷雾干燥的颗粒，所述颗粒包括一种或多种包封编码肽或多肽的mRNA的纳米颗粒，所述纳米颗粒包含
a.一种或多种脂质，以及
b.一种或多种聚合物。
48.如权利要求45-47中任一项所述的干粉制剂，其中所述mRNA具有90％或更高的完整...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·卡夫，F·德罗莎，M·哈特莱因，Z·帕特尔，A·萨罗德，
申请(专利权)人：川斯勒佰尔公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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