【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、核酸的递送已被广泛探索作为某些疾病状态的潜在治疗选择。具体地，信使rna(mrna)疗法已成为治疗各种疾病(包括与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些疾病)的日益重要的选择。
技术实现思路
1、本专利技术尤其提供了可用于递送mrna的阳离子脂质。由本文所述的阳离子脂质提供的mrna的递送可导致靶向递送，降低给药频率，改善患者耐受性，并且提供用于治疗多种疾病(包括但不限于癌症、心血管疾病、囊性纤维化、感染性疾病和神经系统疾病)的更有效和毒性更小的mrna疗法。
2、在第一方面，本专利技术提供了新的阳离子脂质。
3、在第二方面，本专利技术提供了包封编码蛋白质的mrna的脂质体，其中所述脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种peg修饰的脂质，其中至少一种阳离子脂质是如本文所述的阳离子脂质。
4、在第三方面，本专利技术提供了包封在脂质体内的核酸，其中所述脂质体包含阳离子脂质，所述阳离子脂质是如本文所述的阳离子脂质。
5、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(a)的结构：
6、
7、或其药学上可接受的盐，其中
8、每个n独立地为0或1；
9、x1a独立地为o或nr1a；
10、r1a为h或c1-c6烷基；
11、x1b为共价键、c(o)、ch2co2或ch2c(o)；
12、x2a和x2b中的一个
13、x3a和x3b中的一个是o，并且另一个是共价键；
14、x4a和x4b中的一个是o，并且另一个是共价键；
15、r1独立地为l1-b1、c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；
16、r2独立地为l2-b2、c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；
17、r3独立地为l3-b3、c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；
18、r4独立地为l4-b4、c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；
19、l1、l2、l3和l4各自独立地为c1-c30亚烷基；c2-c30亚烯基；或c2-c30亚炔基；
20、b1、b2、b3和b4中的每一个独立地为可电离的含氮基团，
21、并且
22、其中所述阳离子脂质包含至少一个可电离的含氮基团。
23、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(i)的结构，
24、
25、或其药学上可接受的盐，其中
26、r2、r3和r4中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；并且
27、l1为c1-c10亚烷基。
28、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(i)的结构，
29、
30、或其药学上可接受的盐，其中
31、b1为可电离的含氮基团；
32、r2、r3和r4中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；并且
33、l1为c1-c10亚烷基。
34、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(ii)的结构，
35、
36、或其药学上可接受的盐，其中
37、r2、r3和r4中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；并且
38、l1为c1-c10亚烷基。
39、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(ii)的结构，
40、
41、或其药学上可接受的盐，其中
42、r1a为h或c1-c6烷基；
43、b1为可电离的含氮基团；
44、r2、r3和r4中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；并且
45、l1为c1-c10亚烷基。
46、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(ai)的结构，
47、
48、或其药学上可接受的盐，其中
49、l1为c1-c10亚烷基；
50、每个r6a独立地为h或c1-c6烷基；并且
51、每个r6b独立地为h或c1-c6烷基。
52、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(aii)的结构，
53、
54、或其药学上可接受的盐。
55、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(aiii)的结构，
56、
57、或其药学上可接受的盐，其中
58、r1a为h。
59、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(iia)的结构，
60、
61、或其药学上可接受的盐，其中
62、b1为可电离的含氮基团；
63、r1a为h或c(o)-r7；
64、r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基；并且
65、l1为c1-c10亚烷基。
66、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(iib)的结构，
67、
68、或其药学上可接受的盐，其中
69、b1为可电离的含氮基团；
70、r1a为h或c(o)-r7；并且
71、r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基。
72、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(iic)的结构，
73、
74、或其药学上可接受的盐，其中
75、b1为可电离的含氮基团；并且
76、r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基。
77、在实施方案中，阳离子脂质具有根据式(iid)的结构，
78、
79、或其药学上可接受的盐，其中
80、b1为可电离的含氮基团；并且
81、r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c6-c30烷基、c6-c30烯基或c6-c30炔基。
82、在实施方案中，r1a为h。
83、在实施方案中，l1为未取代的c1-c10亚烷基。
84、在实施方案中，l1为(ch2)2、(ch2)3、(ch2)4或(ch2)5。
85、在实施方案中，b1独立地为nh2、胍、脒、单或二烷基胺、5元至6元含氮杂环烷基或5元至6元含氮杂芳基。
86、在实施方案中，b1独立地为
87、在实施方案中，b1独立地为
88、在实施方案中，r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c8h17、c10h21、c12h25本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阳离子脂质，其具有根据式(A)的结构：
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其具有根据式(I)的结构，
3.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其具有根据式(II)的结构，
4.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其具有根据式(AI)的结构，
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质，其中R6A为甲基并且R6B为甲基。
6.根据权利要求1或4所述的阳离子脂质，其具有根据式(AII)的结构，
7.根据权利要求1或3至6中任一项所述的阳离子脂质，其具有根据式(AIII)的结构，
8.一种阳离子脂质，其具有根据式(IIa)的结构，
9.根据权利要求8所述的阳离子脂质，其具有根据式(IIb)的结构，
10.根据权利要求8或9所述的阳离子脂质，其具有根据式(IIc)的结构，
11.根据权利要求8或9所述的阳离子脂质，其具有根据式(IId)的结构，
12.根据权利要求1和4至6中任一项所述的阳离子脂质，其中X1A为NR1A。
13.根据权利要求1、3至9和
14.根据权利要求1、4至6和12至13中任一项所述的阳离子脂质，其中X1B为共价键。
15.根据权利要求1、4至6和7至13中任一项所述的阳离子脂质，其中X1B为CH2CO2。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的阳离子脂质，其中L1为未取代的C1-C10亚烷基。
17.根据权利要求16所述的阳离子脂质，其中L1为(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4或(CH2)5。
18.根据权利要求17所述的阳离子脂质，其中L1为(CH2)2。
19.根据权利要求17所述的阳离子脂质，其中L1为(CH2)3。
20.根据权利要求1至3和8至19中任一项所述的阳离子脂质，其中B1独立地为NH2、胍、脒、单或二烷基胺、5元至6元含氮杂环烷基或5元至6元含氮杂芳基。
21.根据权利要求20所述的阳离子脂质，其中B1独立地为
22.根据权利要求21所述的阳离子脂质，其中B1独立地为
23.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3和R4中的每一个独立地为未取代的直链C6-C22烷基、未取代的直链C6-C22烯基、未取代的直链C6-C22炔基、未取代的支链C6-C22烷基、未取代的支链C6-C22烯基或未取代的支链C6-C22炔基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3和R4中的每一个为未取代的C6-C22烷基。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3和R4中的每一个独立地为被–O(CO)R5或-C(O)OR5取代的C6-C12烷基，其中R5为未取代的C6-C14烷基。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3和R4中的每一个为未取代的C6-C22烯基。
27.根据权利要求26所述的阳离子脂质，其中所述C6-C22烯基为单烯基、二烯基或三烯基。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3和R4中的每一个为
29.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3、R4和R7中的每一个独立地为
30.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3和R4中的每一个独立地为
31.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3、R4和R7中的每一个独立地为
32.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3、R4和R7中的每一个独立地为C8H17、C10H21、C12H25、C14H29、C16H33、C16H31、C16H29和C16H32。
33.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3、R4和R7中的每一个独立地为C6-C22烷基、C6-C22烯基或C6-C22炔基。
34.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3、R4和R7中的每一个独立地为C6-C22烷基或C6-C22烯基。
35.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中R2、R3、R4和R7中的每一个独立地为未取代的直链C6-C22烷基或未取代的直链C6-C22烯基。
36.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其中R1独立地为C8H17、C10H21、C12H25...
【技术特征摘要】
1.一种阳离子脂质，其具有根据式(a)的结构：
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其具有根据式(i)的结构，
3.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其具有根据式(ii)的结构，
4.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其具有根据式(ai)的结构，
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质，其中r6a为甲基并且r6b为甲基。
6.根据权利要求1或4所述的阳离子脂质，其具有根据式(aii)的结构，
7.根据权利要求1或3至6中任一项所述的阳离子脂质，其具有根据式(aiii)的结构，
8.一种阳离子脂质，其具有根据式(iia)的结构，
9.根据权利要求8所述的阳离子脂质，其具有根据式(iib)的结构，
10.根据权利要求8或9所述的阳离子脂质，其具有根据式(iic)的结构，
11.根据权利要求8或9所述的阳离子脂质，其具有根据式(iid)的结构，
12.根据权利要求1和4至6中任一项所述的阳离子脂质，其中x1a为nr1a。
13.根据权利要求1、3至9和12中任一项所述的阳离子脂质，其中r1a为h。
14.根据权利要求1、4至6和12至13中任一项所述的阳离子脂质，其中x1b为共价键。
15.根据权利要求1、4至6和7至13中任一项所述的阳离子脂质，其中x1b为ch2co2。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的阳离子脂质，其中l1为未取代的c1-c10亚烷基。
17.根据权利要求16所述的阳离子脂质，其中l1为(ch2)2、(ch2)3、(ch2)4或(ch2)5。
18.根据权利要求17所述的阳离子脂质，其中l1为(ch2)2。
19.根据权利要求17所述的阳离子脂质，其中l1为(ch2)3。
20.根据权利要求1至3和8至19中任一项所述的阳离子脂质，其中b1独立地为nh2、胍、脒、单或二烷基胺、5元至6元含氮杂环烷基或5元至6元含氮杂芳基。
21.根据权利要求20所述的阳离子脂质，其中b1独立地为
22.根据权利要求21所述的阳离子脂质，其中b1独立地为
23.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3和r4中的每一个独立地为未取代的直链c6-c22烷基、未取代的直链c6-c22烯基、未取代的直链c6-c22炔基、未取代的支链c6-c22烷基、未取代的支链c6-c22烯基或未取代的支链c6-c22炔基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3和r4中的每一个为未取代的c6-c22烷基。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3和r4中的每一个独立地为被–o(co)r5或-c(o)or5取代的c6-c12烷基，其中r5为未取代的c6-c14烷基。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3和r4中的每一个为未取代的c6-c22烯基。
27.根据权利要求26所述的阳离子脂质，其中所述c6-c22烯基为单烯基、二烯基或三烯基。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3和r4中的每一个为
29.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为
30.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3和r4中的每一个独立地为
31.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为
32.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c8h17、c10h21、c12h25、c14h29、c16h33、c16h31、c16h29和c16h32。
33.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c6-c22烷基、c6-c22烯基或c6-c22炔基。
34.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为c6-c22烷基或c6-c22烯基。
35.根据权利要求1至22中任一项所述的阳离子脂质，其中r2、r3、r4和r7中的每一个独立地为未取代的直链c6-c22烷基或未取代的直链c6-c22烯基。
36.根据权利要求1所述的阳离子脂质，其中r1独立地为c8h17、c10h21、c12h25、c1...
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