本发明专利技术提供了氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子，该纳米复合粒子的化学式为AB@HMPDA‑PEG，是以实心二氧化硅为核，介孔聚多巴胺为外壳，用氢氟酸进行刻蚀得到中空介孔聚多巴胺HMPDA，在外壳表面进行PEG改性，然后通过氢键作用力包载氨硼烷AB小分子前药。本发明专利技术还提供了所述纳米复合粒子的制备方法和应用。与现有技术相比，本发明专利技术AB@HMPDA‑PEG纳米复合粒子可以靶向将抗癌药物和气体前药传输到癌症部位，增加体内长循环时间在减小对正常组织和细胞毒副作用的同时，克服多药耐药以更加高效的杀死癌细胞，进一步提高治疗效果，在促进气体治疗与癌症化学疗法的联合应用，增强癌症治疗功效方面有着巨大潜力。
【技术实现步骤摘要】
氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子及其制备与应用
本专利技术属于抗癌药物载体
，涉及一种氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子及其制备与应用。
技术介绍
近年来，随着人们生活水平的提高和环境污染的加剧等方面的影响，癌症病例以惊人的速度正在快速增长，日益威胁着人类的健康。化疗作为临床治疗癌症的第一线治疗手段，在过去10年里的临床普及度增长了约70％，广泛用于癌症的治疗。但是，常规化疗在全身使用抗肿瘤药物之后，不仅会杀死快速生长的癌细胞，还会损害正常健康细胞，导致严重的不良反应，包括恶心、疲劳、脱发、腹泻、心脏毒性、生育问题等等。另一方面，大多数患者在进行反复化疗后会出现多药耐药(multidrugresistance,MDR)，导致肿瘤化疗失败，这是面对癌症进行化疗的一大瓶颈。于此同时，与高细胞毒性化学治疗剂相比气态分子由于其绿色特征(包括高选择性和低全身毒性)引起广泛关注。一氧化氮(NO)，一氧化碳(CO)，硫化氢(H2S)，和氢气(H2)被认为是浓度较高的气态信号分子，可以诱导癌细胞死亡。此外，这些治疗分子作为重要的生理信使，可以维持人类生理功能的稳态。气体治疗因其绿色的治疗方式和可忽略的副作用而成为当前一种很有前途的癌症治疗方式。各种治疗性气体分子信使已被应用于气体治疗，其中氢气(H2)在各种细胞生命活动中表现出显著的生理和病理作用，并且气体可以进行超声成像造影。H2可以穿透细菌生物膜，很容易扩散到细胞核和线粒体中，甚至穿透血脑屏障。高浓度的氢气可以通过阻断线粒体电子传递链中的复合物IV来抑制线粒体呼吸。氢气已被广泛证明具有抗炎和抗癌作用，对体内稳态调节具有重要的生理功能，包括对患病细胞的选择性治疗和对正常细胞的保护。因此，通过合理的气体载体的设计和气体的靶向富集和释放控制，进一步探索气体治疗在纳米生物医学中的应用是近年来研究的热点。特别地，为了实现气态分子在肿瘤组织中的靶向积累和有效控释，如何构建整合了气态分子的纳米颗粒是急需解决的。申请号为CN201810204475.0的中国专利技术专利公开了一种介孔聚多巴胺负载羰基锰的多功能纳米诊疗剂及其制备方法与应用，介孔聚多巴胺负载羰基锰纳米粒子为MnCO@MPDA。制备方法是：将疏水性的MnCO和现有技术制备得到的介孔聚多巴胺(MPDA)一起溶于甲醇中混合均匀，静止于真空干燥箱中，至溶剂体积挥发到一定量之后离心得产品置于水中即得MnCO@MPDA纳米复合物。然而，此专利的技术方案存在如下技术问题：1、MnCO@MPDA纳米复合物的粒径是210nm,这个尺寸进入体内后不能使实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)得到高效的发挥；2、对于疏水性的MnCO，介孔结构的聚多巴胺负载能力有限，这将直接影响癌症治疗的效果；3、此专利是利用肿瘤内源性刺激发生芬顿反应产生CO进而杀死癌细胞，其中气体的控释作为气体治疗的关键问题，进行气体释放的体外检测是非常有必要的，但是此专利中没有进行气体释放的体外检测，无法确认其实际治疗效果；4、肿瘤转移作为目前临床上癌症治疗的首要威胁，此专利缺乏抑制肿瘤转移的考虑；5、此专利中用到的过渡金属Mn在体内的毒性不容小觑，应该进一步跟踪体内的长期毒性和短期毒性问题。综上，目前急需一种能够进行集临床成像诊断、靶向运输、气体治疗、药物负载于一体，实现低毒高效联合治疗的抗癌药物载体。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种合成条件温和，步骤简单，尺寸孔径可调节，酸响应效应优异，生物相容性好，稳定性好的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子。本专利技术的另一个目的就是提供所述的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子的制备方法。本专利技术的再一个目的就是提供所述的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子的应用。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：本专利技术的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子，该纳米复合粒子的化学式为AB@HMPDA-PEG，是以实心二氧化硅为核，介孔聚多巴胺为外壳，用氢氟酸进行刻蚀得到中空介孔聚多巴胺HMPDA，在外壳表面进行PEG改性，然后通过氢键作用力包载氨硼烷AB小分子前药。所述的纳米复合粒子的直径为110-135nm。优选直径为132nm。本专利技术的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子的制备方法，该方法具体包括以下步骤：步骤(1)：以正硅酸四乙酯为原料，在碱性环境中通过水解反应制备单分散的致密的实心二氧化硅(dSiO2)纳米颗粒；步骤(2)：弱碱环境下，在步骤(1)制得的dSiO2纳米颗粒表面通过氧化自聚反应包裹一层厚厚的聚多巴胺制得dSiO2@PDA纳米粒子；步骤(3)：将步骤(2)制得的dSiO2@PDA纳米粒子通过氢氟酸进行刻蚀构造具有中空介孔结构的聚多巴胺(HMPDA)纳米颗粒；步骤(4)：将步骤(3)制得的HMPDA纳米颗粒的表面进行PEG修饰，制得HMPDA-PEG复合纳米粒子；步骤(5)：步骤(4)制得的HMPDA-PEG复合纳米粒子包载气体前药氨硼烷(AB)搅拌、离心洗涤，然后分散于去离子水中，即制得AB@HMPDA-PEG复合纳米粒子。优选地，所述步骤(1)的水解反应的工艺步骤为：氨水作为催化剂，乙醇作溶剂，水作为介质混合，在25-35℃下搅拌10-20min，再滴入一定量的正硅酸四乙酯进行水解聚合反应，25-35℃水浴搅拌1-2h，后经离心醇洗和水洗，将最终产物分散在水中，然后真空干燥箱进行干燥得到实心的单分散dSiO2颗粒；所述的氨水、乙醇、水与正硅酸四乙酯的体积比为1.05：25：5：1-1.33。优选体积比为1.05：25：5：1。所述步骤(2)的氧化自聚反应的工艺步骤为：配置pH＝8.5的三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液Trisbuffer，取Trisbuffer，在弱碱环境下加入上述的分散在去离子水中的dSiO2纳米颗粒置于反应容器中，再将多巴胺DA溶于水，并迅速加入上述混合液中，在室温下搅拌8-16h即可包裹上一层厚厚的聚多巴胺，后经水洗、离心和静置，即制得dSiO2@PDA纳米粒子；所述的Trisbuffer的体积、分散在去离子水中的dSiO2纳米颗粒的体积与多巴胺的重量比为30mL:5-7mL:140-200mg。优选体积重量比为30mL:5mL:200mg。所述步骤(3)的氢氟酸蚀刻构造具有中空结构的工艺步骤为：取上述的分散在去离子水中的单分散的dSiO2@PDA纳米粒子，里面加入水和乙醇中，置于超声中进行搅拌，再加入30％氢氟酸，放置12-16h，离心水洗三次，分散在水中，即制得中空结构的HMPDA复合纳米粒子；所述的分散在去离子水中的单分散的dSiO2@PDA纳米粒子、水、乙醇与30％氢氟酸的体积比为：5-7：18-20：18-20：2-5。优选体积比为：5：18：18：3。步骤(4)中PEG化修饰的工艺步骤为：将上述得到的HMPDA复合纳米粒子分散在去本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子，其特征在于，该纳米复合粒子的化学式为AB@HMPDA-PEG，是以实心二氧化硅为核，介孔聚多巴胺为外壳，用氢氟酸进行刻蚀得到中空介孔聚多巴胺HMPDA，在外壳表面进行PEG改性，然后通过氢键作用力包载氨硼烷AB小分子前药。/n
【技术特征摘要】
1.氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子，其特征在于，该纳米复合粒子的化学式为AB@HMPDA-PEG，是以实心二氧化硅为核，介孔聚多巴胺为外壳，用氢氟酸进行刻蚀得到中空介孔聚多巴胺HMPDA，在外壳表面进行PEG改性，然后通过氢键作用力包载氨硼烷AB小分子前药。
2.根据权利要求1所述的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子，其特征在于，所述的纳米复合粒子的直径为110-135nm。
3.如权利要求1所述的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，该方法具体包括以下步骤：
步骤(1)：以正硅酸四乙酯为原料，在碱性环境中通过水解反应制备单分散的致密的实心二氧化硅(dSiO2)纳米颗粒；
步骤(2)：弱碱环境下，在步骤(1)制得的dSiO2纳米颗粒表面通过氧化自聚反应包裹一层厚厚的聚多巴胺制得dSiO2@PDA纳米粒子；
步骤(3)：将步骤(2)制得的dSiO2@PDA纳米粒子通过氢氟酸进行刻蚀构造具有中空介孔结构的聚多巴胺(HMPDA)纳米颗粒；
步骤(4)：将步骤(3)制得的HMPDA纳米颗粒的表面进行PEG修饰，制得HMPDA-PEG复合纳米粒子；
步骤(5)：步骤(4)制得的HMPDA-PEG复合纳米粒子包载气体前药氨硼烷(AB)搅拌、离心洗涤，然后分散于去离子水中，即制得AB@HMPDA-PEG复合纳米粒子。
4.根据权利要求3所述的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的水解反应的工艺步骤为：氨水作为催化剂，乙醇作溶剂，水作为介质混合，在25-35℃下搅拌10-20min，再滴入一定量的正硅酸四乙酯进行水解聚合反应，25-35℃水浴搅拌1-2h，后经离心醇洗和水洗，将最终产物分散在水中，然后真空干燥箱进行干燥得到实心的单分散dSiO2颗粒；
所述的氨水、乙醇、水与正硅酸四乙酯的体积比为1.05：25：5：1-1.33。
5.根据权利要求3所述的氨硼烷/中空介孔聚多巴胺/聚乙二醇纳米复合粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的氧化自聚反应的工艺步骤为：配置pH＝8.5的三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液Trisbuffer，取Trisbuffer，在弱碱环境下...
【专利技术属性】
技术研发人员：王依婷，王烨颖，刘秧，周靖娥，杨俊飞，王镜，闫志强，俞磊，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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