纳米颗粒制造技术

本发明专利技术提供了一种纳米颗粒，其包含聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物、至少一种活性剂以及阴离子和自由基抑制剂，其中，阴离子和自由基抑制剂是具有下式的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米颗粒
本专利技术涉及聚(氰基丙烯酸烷基酯)纳米颗粒和制造所述纳米颗粒的方法。
技术介绍
纳米封装的使用在许多市场中提供了令人兴奋的可能性，在这些市场中，挥发性、敏感或有害的材料/化合物需要被保护/隐藏/掩蔽/分离，并被输送/共同输送到期望的目标。这在快速发展的纳米医学领域尤为重要。纳米颗粒的使用已经开始显示出特殊价值的两个领域是药物输送和分子成像。然而，除了医药应用之外，纳米颗粒在各种材料/化合物的纳米封装中也非常有利，例如芳香化合物、芳香剂(fragrance)、调味剂(flavour)、染料、营养品、除草剂和杀虫剂。用于输送治疗剂的纳米颗粒具有规避与常规输送方法相关的许多挑战的潜力，包括患者对处方治疗缺乏依从性、不良副作用以及由于缺乏靶向输送和次优生物分布而导致的不良临床疗效。用于药物输送的纳米颗粒的重要技术优势包括输送水不溶性和不稳定药物的能力、合并疏水性和亲水性治疗剂的能力以及利用各种给药途径的能力。纳米颗粒输送系统还可以促进靶向药物输送和控释应用，提高作用部位的药物生物利用度，减少给药频率和总剂量，从而使副作用最小化。由于这些潜在的优点，已经研究了多种纳米颗粒系统用作药物输送载体。这些包括聚合物胶束、聚合物、聚合物颗粒、脂质体、低密度脂蛋白、固体-脂质纳米颗粒、树枝状聚合物、亲水性药物-聚合物复合物和陶瓷纳米颗粒。基于纳米颗粒的显像剂可能会增加循环时间和改变水溶性，从而避免快速清除。迄今为止使用的许多颗粒成像系统都是专为血池和淋巴系统成像而设计的。靶向成像系统的使用有可能增加靶位点的积累，导致更高的灵敏度，从而能够在血池和淋巴系统之外进行分子成像。设想含有治疗剂和显像剂的靶向纳米颗粒能够使单一载体用于疾病的诊断、治疗和后续监测。聚合物纳米颗粒在医学领域受到了极大的关注，特别是那些包含可生物降解的聚合物，如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(氰基丙烯酸烷基酯)的纳米颗粒，然而迄今为止开发的那些聚合物纳米颗粒具有有限的有效性，因为它们的高清除率和它们在整个身体(包括健康组织)中分布的倾向。因此，使用纳米颗粒受控输送活性剂仍然是一个挑战，并且需要开发能够实现活性剂延长输送的生物相容性组合物，与单独施用活性剂相比，该组合物提供延长的循环时间和增强的稳定性。已经在这方面研究长循环纳米颗粒，即那些在循环系统中具有增强稳定性的纳米颗粒，并且其有助于解决这些问题。这些类型的纳米颗粒在纳米颗粒周围有亲水壳，称为隐形冠状物(corona)，通常由亲水聚合物提供，导致纳米颗粒的血液循环半衰期增加，大大增加了循环时间。亲水壳模拟水，充当免疫保护层，使纳米颗粒对免疫系统相对“不可见”，使它们能够避免被吞噬细胞吸收。隐形结构的纳米颗粒是众所周知的，并且已经用各种纳米颗粒的核和各种聚合物壳来制备，如在如下文献中所讨论，Nicolas和Couvreur，Rev.Nanomed.Nanobiotechnol.,2009,1,111-127；Storm等人，AdvDrugDelivRev1995,17:31-48和Stolnik,Illum&Davis,AdvDrugDelivRev1995,16:195-214。例如，在US2002/0034474中也描述了它们在封装治疗剂中的用途。一个可商购的例子是其包含含有阿霉素的聚乙二醇化的脂质体。制备纳米颗粒的许多方法是已知的，例如乳液聚合、自组装和纳米沉淀。例如在US2008/0138418中描述了阴离子乳液聚合。已知细乳液法用于生产平均尺寸通常在1nm至1000nm范围内，最通常地为50nm至500nm的纳米颗粒，如在如下文献中所公开，例如Landfester，Macromol.RapidComm.2001,22,896-936和Landfester等人，Macromolecules1999,32,5222-5228。该方法首先在如下文献中描述：Ugelstad等人，(1973)Emulsionpolymerization:initiationofpolymerizationinmonomerdroplets.JPolymSciPolymLettEd11:503–513。用于制备聚合物纳米颗粒的细乳液技术是一种通过聚合反应将连续相中的分散相的稳定纳米乳液转化为纳米颗粒分散体来制备分散体的技术。该技术包括在与连续相发生乳化之前混合分散相中的各种组分，从而产生乳液，其中每个液滴具有相同的活性剂和单体组成。所有类型的聚合反应都可以应用在这些液滴纳米反应器中。在本专利技术的情况下，水包油细乳液和液滴界面处的阴离子聚合是优选的实施方式，通常通过向连续相中加入引发剂开始反应。就粒度和粒度分布而言，形成的颗粒通常与制备它们的液滴相同或几乎相同，从而导致该过程的高再现性。细乳液通常由表面活性剂和共稳定剂稳定，后者通常被称为“疏水物”。共稳定剂通过增加渗透压有助于乳液的渗透稳定，这抵消了由于液滴表面张力引起的毛细管或开尔文压力(Kelvinpressure)，并通过使单体从小液滴到大液滴的扩散最小化来减少奥斯特瓦尔德熟化(Ostwaldripening)。在常规乳液聚合中，成分由水、低水溶性单体、水溶性引发剂和表面活性剂组成。如果表面活性剂浓度低于临界胶束浓度，则增长的聚合物链沉淀和聚集形成颗粒，这些聚合物链在连续相中变得不可溶。如果表面活性剂浓度高于临界胶束浓度，单体扩散到表面活性剂胶束中，然后引发和聚合。该过程涉及大的单体液滴(1μm至10μm)，它们是单体的储库。另一方面，细乳液由连续相中的小的、稳定的、窄分布的单体液滴组成。该系统通过高剪切，例如通过超声处理或高压均质机获得。通过水溶性两亲组分(表面活性剂)和共稳定剂的组合来确保液滴的高稳定性，共稳定剂可溶于单体并均匀分布在液滴相中。这些小液滴可以充当纳米容器，在其中聚合可以在液滴内部或液滴界面发生，从而形成纳米颗粒。在乳液聚合中，必须溶解在水相中的活性成分的封装依赖于聚集体形成过程中的内含物，导致载药量通常在1％或更少的范围内(C.Dushkin&G.Yordanov,Nanoscience&Nanotechnology,11,186(2011)："Recentadvancesinthepreparationofdrug-loadedpoly(alkylcyanoacrylate)colloidalparticlesforcancertreatment:nanoprecipitationvs.polymerization)，而在细乳液聚合过程中，活性成分在乳液形成之前溶解在单体中，取决于材料，其量可达到液滴的5％至50％，导致最终纳米颗粒中相应的载药量为5％至50％。常规的乳液方法产生纳米球，纳米球是基质系统，其中药物物理地分散在聚合物中，而细乳液方法可以与界面聚合反应结合，产生作为囊泡系统的纳米胶囊，在囊泡系统中药物溶解在被薄聚合物层包围的液体核中。因此，应该理解的是，常规的乳液方法和细乳液方法是非常不同的，并且由其生产的产品在结构上是不同的。在US2008/182776和US2010/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米颗粒，其包含聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物、至少一种活性剂以及阴离子和自由基抑制剂，其中/n所述阴离子和自由基抑制剂是具有下式的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180823 NO 201811071.一种纳米颗粒，其包含聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物、至少一种活性剂以及阴离子和自由基抑制剂，其中
所述阴离子和自由基抑制剂是具有下式的化合物：



其中，
R1为H；以及
R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由-H、-OH、C1-C6醇盐、C1-C6烷基、卤化物、羧酸、酮或醛组成的组；其中，所述阴离子和自由基抑制剂以0.001wt％至15wt％的量存在。


2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中，所述活性剂为具有选自由M-NH3(其中M为金属)、R-NH2、R1R2-NH、R1R2R3N、R1＝NR2、R-OH、R-Cl、R-Br、R-I、R-SH、R1N＝NR2、R-NHOH、结构上相关的H2O和烯醇组成的组的官能团的化合物。


3.根据前述权利要求中的任一项所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒由权利要求4至14中的任一项所述的方法制造。


4.一种用于制备聚(氰基丙烯酸烷基酯)均聚物或共聚物的纳米颗粒的方法，其包括：在单一步骤中，对水包油细乳液进行阴离子聚合，其中，所述细乳液包含：
(i)至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体；
(ii)至少一种表面活性剂；
(iii)一种或多种活性剂；
(iv)任选的阴离子聚合引发剂；和
(v)阴离子和自由基抑制剂，其中，所述阴离子和自由基抑制剂是具有下式的化合物：



其中，
R1为H；以及
R3、R4、R5、R6和R7独立地选自由-H、-OH、C1-C6醇盐、C1-C6烷基、卤化物、羧酸、酮或醛组成的组。


5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述阴离子和自由基抑制剂是能够与亲核试剂和自由基中的任何一种反应的单一化合物。


6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述阴离子和自由基抑制剂以所述细乳液的油相的0.001wt％至15wt％的量存在。


7.根据权利要求4至6中的任一项所述的方法，其中，所述阴离子和自由基抑制剂对...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·施密德，P·莫尔斯沃思，Y·马尔奇，E·苏尔海姆，H·约翰森，
申请(专利权)人：新泰福托特股份有限公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO