【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类新型、高效且特异性靶向复合体ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及其衍生物，以及所述三氮唑类小分子有机化合物或含有该类化合物的药物组合物能够在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、肿瘤代谢重编程包括对葡萄糖、氨基酸、脂肪酸和核苷酸等代谢通路的重编程，其中最经典的肿瘤代谢重编程即瓦博格效应(warburg effect)，其描述了与正常细胞只在无氧条件下进行糖酵解相比，肿瘤细胞在有氧和无氧条件下都进行糖酵解，因此瓦博格效应又被称为有氧糖酵解。但是近几年研究发现，与有氧糖酵解不同，在特定肿瘤细胞的发展后期主要依赖于氧化磷酸化(oxphos)，这些氧化磷酸化上调的特定肿瘤细胞主要是转移、耐药、ras突变的肿瘤以及肿瘤干细胞等。氧化磷酸化在肿瘤中的重要作用不断被发掘，由此靶向氧化磷酸化可能成为一种新型抗肿瘤策略。
2、近年来氧化磷酸化抑制剂的开发受到广泛关注，研究发现抑制氧化磷酸化复合体切断了肿瘤细胞呼吸途径，抑制生物量生产并最终导致癌细胞死亡。因此通过抑制呼吸链复合体来抑制氧化磷酸化是一种可行策略，尤其是复合体i抑制剂的研究最为广泛和清晰。目前几种高亲和力复合体ⅰ(nadh-coq还原酶复合物)抑制剂有bay87-2243、iacs-010759、me-344、mubritinib、dx3-235和dx3-234。但目前部分抑制剂仍然存在严重的安全性和/或有效性不足等问题，因此亟需开发更高效的复合体i(nadh-coq还原酶复合物)选择性抑制剂。总的来说，开发靶向线粒体
技术实现思路
1、本专利技术的目的是设计合成一类新型、高效并特异性靶向线粒体复合体i来抑制线粒体氧化磷酸化的小分子三氮唑类抑制剂，其能通过特异性靶向复合体ⅰ进而抑制其nadh氧化为nad+的过程，抑制线粒体呼吸，从而达到在高氧化磷酸化表达水平的肿瘤细胞中具有优异的抗增殖活性和抗mek抑制剂等靶向治疗引起的耐药性，具有广大的应用前景。
2、本专利技术提出了一类特异性靶向线粒体复合体i抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物，其包含如式(i)所示化合物或如式(i)所示化合物的相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药；其中，所述线粒体复合体ⅰ为nadh-coq还原酶复合物。
3、
4、其中：
5、r1选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲基乙氧基、三氟甲基丙氧基、三氟甲基氨基、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基；
6、r2选自下列基团中的任意一个或多个：氢、c1～c4烷基、三氟甲基、三氟乙基、苯基、卤代苯基、苄基、苯乙基；
7、r3选自下列基团中的任意一个或多个：c1～c6烷基、三氟甲基苯基、四氢吡喃、卤代苯基、三氟甲氧基苯基、c5～c10芳香基、c1～c3烷氧基苯基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、c3～c6环烷基、c2～c6环烷氧基、c2～c6环烷硫基、c2～c6含氮环烷基、5-10元杂芳香基。
8、本专利技术所述式(i)中，当在1,2,3-三氮唑4号位时，其结构如(ii)所示：
9、
10、其中：
11、r1选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲基乙氧基、三氟甲基丙氧基、三氟甲基氨基、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基；
12、r2选自下列基团中的任意一个或多个：氢、c1～c4烷基、三氟甲基、三氟乙基、苯基、卤代苯基、苄基、苯乙基；
13、r3选自下列基团中的任意一个或多个：c1～c6烷基、三氟甲基苯基、四氢吡喃、卤代苯基、三氟甲氧基苯基、c5～c10芳香基、c1～c3烷氧基苯基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、c3～c6环烷基、c2～c6环烷氧基、c2～c6环烷硫基、c2～c6含氮环烷基、5-10元杂芳香基。
14、本专利技术所述式(ii)中，当r3为芳香基时，其结构如(iii)所示：
15、
16、其中：
17、r1选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基、三氟甲基乙氧基、三氟甲基丙氧基、三氟甲基氨基、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基；
18、r2选自下列基团中的任意一个或多个：氢、c1～c4烷基、三氟甲基、三氟乙基、苯基、卤代苯基、苄基、苯乙基；
19、r4选自下列基团中的任意一个或多个：氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氨基、c1～c3烷基、c1～c3烷氧基；
20、选自5至8元芳香环或芳香杂环，取自下列芳香环中的任意一个：苯环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、噻唑、异噻唑、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、萘环、菲环、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并二氮唑、苯并三氮唑、嘌呤。
21、本专利技术所述特异性靶向线粒体复合体i抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物包括如下列示之任何一个化合物，或其药学上可接受的盐，代谢产物或前药：
22、5-((5-甲基-4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-n-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺
23、n-乙基-5-((5-甲基-4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶酰胺
24、n-异丁基-5-(5-甲基-4-(4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-甲基)吡啶酰胺
25、5-((5-甲基-4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)吡啶酰胺
26、5-((5-甲基-4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-n-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺
27、5-((5-甲基-4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-n-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶酰胺
28、n-(4-氟苯基)-5-((5-甲基-4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶酰胺
29、n-(4-氯苯基)-5-((5-甲基-4-(4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶酰胺<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物，其特征在于，其包含如式(i)所示化合物或如式(i)所示化合物的相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
2.根据权利要求2所述特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及其相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，当在1,2,3-三氮唑4号位时，其结构如(ii)所示：
3.根据权利要求2所述特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及其相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，当R3为芳香基时，其结构如(iii)所示：
4.根据权利要求1-3之任意所述的特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及其相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，选自：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1-3之任一项所述的特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括第二药剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述第二药剂用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
10.一类线粒体氧化磷酸化抑制剂，其特征在于，其包括根据权利要求1-3之任一项所述的特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药。
11.根据权利要求1-3之任一项所述的特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或根据权利要求5所述的药物组合物在制备氧化磷酸化抑制剂中的应用。
12.根据权利要求1-3之任一项所述的特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或根据权利要求5所述的药物组合物在制备抑制高氧化磷酸化水平肿瘤细胞的氧化磷酸化和通过特异性抑制呼吸链复合体Ⅰ来抑制氧化磷酸化的抑制剂中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或药物组合物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、浸润、克隆形成和转移，促进肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤细胞的自噬，和/或延长肿瘤患者的生存期。
14.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌以及急性髓系白血病。
15.一种预防和/或治疗与线粒体氧化磷酸化异常有关的疾病的方法，其特征在于，向有需要的个体中施于有效量的根据权利要求1-3之任一项所述的特异性靶向线粒体复合体Ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及药学上可接受的盐、代谢产物或前药、或根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求10所述的线粒体氧化磷酸化抑制剂。
...【技术特征摘要】
1.一类特异性靶向线粒体复合体ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物，其特征在于，其包含如式(i)所示化合物或如式(i)所示化合物的相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药；
2.根据权利要求2所述特异性靶向线粒体复合体ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及其相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，当在1,2,3-三氮唑4号位时，其结构如(ii)所示：
3.根据权利要求2所述特异性靶向线粒体复合体ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及其相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，当r3为芳香基时，其结构如(iii)所示：
4.根据权利要求1-3之任意所述的特异性靶向线粒体复合体ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物及其相关类似物或药学上可接受的盐、代谢产物或前药，其特征在于，选自：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有如权利要求1-3之任一项所述的特异性靶向线粒体复合体ⅰ抑制线粒体氧化磷酸化的三氮唑类小分子有机化合物或其类似物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括第二药剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述第二药剂用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，逄秀凤，孙悦，冯娟娟，何朋，刘明耀，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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