一种替米沙坦片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替米沙坦片剂及其制备方法，该片剂由含药共沉固化物与崩解剂及润滑剂混匀后直接压片而成，所述的含药共沉固化物是将替米沙坦和非离子聚合物溶解于有机溶剂中形成共溶物，所述共溶物被倒入水中并加入轻质碳酸钙，控制搅拌速度得到球型含药共沉固化物。本发明专利技术制备的片剂不易吸潮，溶出快，生物利用度有了明显提高，并且制备工艺简单，不需要喷雾干燥制粒，也不需要高温干燥，更不会出现物料粘连现象。

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦片剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体而言，涉及一种治疗高血压的药物制剂，尤其涉及一种替米沙坦片剂及其制备方法。
技术介绍
替米沙坦(telmisartan)，化学名为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二联苯基]-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，分子量：514.63，结构式如下：替米沙坦片由勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)开发，首先于1998年11月10日获美国食品药品管理局(FDA)批准，之后于1998年12月11日获得欧洲药物管理局(EMA)批准，于2004年8月27日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准，在美国由勃林格殷格翰上市销售，商品名为Micardis。替米沙坦是一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，可选择性地与血管紧张素ⅡAT1受体亚型持久结合，达到稳定降血压效果。该药适用于治疗高血压，以减少中风和心肌梗塞等致命和非致命性心血管事件的风险；同时可用于无法接受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂患者的心血管(CV)风险的降低。Micardis为口服片剂，每片含有20mg、40mg或80mg替米沙坦。推荐起始剂量为对于高血压患者，每次40mg，每日1次；对于心血管疾病患者，每次80mg，每日1次。替米沙坦是BCS2类药物，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水，在pH3-9条件几乎不溶，溶于强碱。在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中微溶。替米沙坦主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物，细胞色素P450酶不参与其代谢，其绝对生物利用度为43％。原研厂家主要通过如下技术来解决替米沙坦片的溶出问题：将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺形成替米沙坦葡甲胺钠盐，然后通过干燥技术形成固体分散体粉末，再外加辅料压片，但是由于替米沙坦葡甲胺钠极易吸潮，需要防潮包装，在一定程度上增加了生产成本。CN101897676A公开了加入填充剂为特定量的山梨醇和磷酸氢钙的组合时，可改善替米沙坦钾盐或钠盐及其制剂的吸湿性，使湿度对制剂的影响明显减小，降低了对包装的要求，无需采用双铝塑包装或者包衣也可达到稳定性要求。但是由于山梨醇在强酸、强碱性条件下能与许多二价或三家金属离子形成水溶性螯合物，在加速条件下，山梨醇和磷酸氢钙的组合会产生水溶性螯合物，有关物质增加。CN107811984A公开了一种替米沙坦片剂的制备方法，该方法步骤如下：将替米沙坦、氢氧化钠、聚维酮、溶于纯化水中制浆跟甘露醇在流化床中制粒，得到干燥的颗粒，外加法加入乳糖、葡甲胺及硬脂酸镁压片，本专利技术采用的设备条件如下：进口温度90-95℃(温度不得超过105℃)，流化风量50m3/h，雾化空气压力45psi，黏合剂的流速3r/min。该技术生产中温度很高，容易引起药物的有关物质增多，葡甲胺在含药颗粒的外部加入，只能与药物部分直接接触，会造成药物溶解度提高不明显的问题。CN110934848A公开了一种替米沙坦胶囊及其制备方法，该方法步骤如下：(1)将氢氧化钠溶解于水溶液中；(2)原辅料分别过60目筛；(3)氢氧化钠水溶液作为粘合剂进行湿法制粒；(3)送入流化床干燥；(4)干颗粒整粒后送入混合机中，与润滑剂进行混合；(5)填充胶囊。在该技术中使用了大量的增溶剂泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠，而十二烷基硫酸钠在生产时会使生产人员的呼吸道产生刺激性，严重者引发鼻炎。CN111265488A公开了一种替米沙坦片及其制备方法，包括分步喷雾制粒步骤，所述分步喷雾制粒是调整干燥参数，分三次每次1/3的量加入填充剂至流化床，分三次每次1/3的量将替米沙坦、碱性调节剂、粘合剂以及溶剂A配置成的混合物溶液I喷入流化床，填充剂的加入以及混合物溶液I的喷入交替进行，整粒后加入润滑剂中混合均匀后压片。该技术存在的问题是，生产中喷雾干燥温度很高，能源消耗大，工艺比较复杂。CN111700866A公开了一种替米沙坦片的制备方法，包括以下步骤：S1、称取替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺配制成水溶液或乙醇水溶液；S2、将称取的聚维酮和过筛后的甘露醇一同加入流化床中使其呈流化状态，喷入步骤S1制得的混合溶液，进行喷雾制粒，干燥完成后整粒；S3、将整粒后颗粒加入称取的硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，混合均匀后压片得素片，素片硬度控制在7～11kgf。该技术使用了喷雾制粒，喷雾制备的颗粒多数会产生粘连现象。通过检索并分析现有技术可知，一部分技术并没有没针对生物利用度提高来进行开发，另一部分技术用喷雾制粒，需要高温干燥，不仅浪费能源，而且容易出现物料粘连现象。因此，开发同时具备生物利用度高、颗粒流动性好，适合混粉直压的固体制剂显得很有必要。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种生物利用度高、颗粒流动性好，适合混粉直压的替米沙坦片剂。为了实现上述技术目的，本专利技术人将替米沙坦和非离子聚合物及轻质碳酸钙制备成共沉固化物，该共沉固化物流动性好，只需要加入适量崩解剂和润滑剂，就可以满足直接压片的要求，且片剂溶出快，与原研药相似。具体地，本专利技术的技术方案概括如下：一种替米沙坦片剂，该片剂由含药共沉固化物与崩解剂及润滑剂混匀后直接压片而成，所述的含药共沉固化物由替米沙坦、非离子聚合物和轻质碳酸钙组成。进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药共沉固化物中替米沙坦、非离子聚合物和轻质碳酸钙的质量比为1：(2～6)：(0.3～0.6)。再进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药共沉固化物中替米沙坦、非离子聚合物和轻质碳酸钙的质量比为1：(3～5)：(0.35～0.5)。进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药共沉固化物是将替米沙坦和非离子聚合物溶解于有机溶剂中形成共溶物，所述共溶物被倒入水中并加入轻质碳酸钙，搅拌得到球型含药共沉固化物。进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的非离子聚合物选自如下的一种或两种以上：尤特奇E100、苯甲酸邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中。进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的崩解剂选自如下的一种或两种以上：交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的润滑剂选自如下的一种或两种以上：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、滑石粉。另外，本专利技术还提供了一种上述替米沙坦片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)将替米沙坦、非离子聚合物溶解于乙醇丙酮混合液中，形成共溶物，将共溶物倒入水中，加入轻质碳酸钙，通过搅拌得到含药共沉固化物料液；(2)过滤，得到含药共沉固化物，干燥；(3)将含药共沉固化物与崩解剂、润滑剂混合均匀，直接压片。进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂的制备方法，其中所述的乙醇丙酮混合液中乙醇与丙酮的体积比为1：(0.8～1.2)。进一步优选地，如上所述的替米沙坦本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替米沙坦片剂，其特征在于，该片剂由含药共沉固化物与崩解剂及润滑剂混匀后直接压片而成，所述的含药共沉固化物由替米沙坦、非离子聚合物和轻质碳酸钙组成。/n

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦片剂，其特征在于，该片剂由含药共沉固化物与崩解剂及润滑剂混匀后直接压片而成，所述的含药共沉固化物由替米沙坦、非离子聚合物和轻质碳酸钙组成。


2.根据权利要求1所述的替米沙坦片剂，其特征在于，所述的含药共沉固化物中替米沙坦、非离子聚合物和轻质碳酸钙的质量比为1：(2～6)：(0.3～0.6)。


3.根据权利要求2所述的替米沙坦片剂，其特征在于，所述的含药共沉固化物中替米沙坦、非离子聚合物和轻质碳酸钙的质量比为1：(3～5)：(0.35～0.5)。


4.根据权利要求1所述的替米沙坦片剂，其特征在于，所述的含药共沉固化物是将替米沙坦和非离子聚合物溶解于有机溶剂中形成共溶物，所述共溶物被倒入水中并加入轻质碳酸钙，搅拌得到球型含药共沉固化物。


5.根据权利要求1所述的替米沙坦片剂，其特征在于，所述的非离子聚合物选自如下的一种或两种以上：尤特奇E100、苯甲酸邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中。


6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡小燕，
申请(专利权)人：苏州中化药品工业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32