【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于检测和治疗具有腺苷途径激活的癌症的方法相关申请的交叉引用本申请要求以下文献的优先权：于2018年7月12日提交的美国临时专利申请第62/697,303号；于2018年10月8日提交的美国临时专利申请第62/742,912号；于2018年11月8日提交的美国临时专利申请第62/757,623号；以及于2019年5月10日提交的美国临时专利申请第62/846,524号；所述美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请均通过引用整体并入本文。
技术介绍
腺苷是身体用来限制炎症和免疫应答的信号分子。许多不同类型的肿瘤在肿瘤微环境内产生并主动地维持大量腺苷。肿瘤细胞产生腺苷的方式之一是通过在其表面上表达大量被称为CD73的酶。CD73生成腺苷，并且这有助于在肿瘤微环境中维持大量腺苷。腺苷主要通过以下两种方式阻碍免疫系统攻击肿瘤的能力：(1)阻断能够破坏肿瘤细胞的免疫细胞的激活和有效性；以及(2)增加用于抑制免疫细胞对肿瘤进行应答的调节性T细胞(T-reg)的数量。随着肿瘤细胞发展并形成癌性增长，所述肿瘤细胞利用这些过程来逃避免疫攻击并促进自身存活。肿瘤产生的腺苷与侵入性免疫细胞的表面上的腺苷受体相互作用。某一类型的被称为A2A的腺苷受体类在免疫系统的若干种细胞上表达，所述细胞包含T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。腺苷与A2A受体的结合具有减弱免疫细胞攻击肿瘤的能力的作用。大量科学数据表明，通过A2A受体靶向腺苷-癌轴线可以促进抗肿瘤免疫应答的发生，从而使肿瘤消退。肿瘤中的腺苷水平的测量在技术上具有挑战性，这是因...
【技术保护点】
1.一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因或蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括：/na)从所述受试者获得生物样品；以及/nb)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因或蛋白质的所述表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180712 US 62/697,303;20181008 US 62/742,912;20181.一种用于检测患有或疑似患有癌症的受试者的一种或多种基因或蛋白质的表达水平的方法，所述方法包括：
a)从所述受试者获得生物样品；以及
b)检测所述生物样品中的所述一种或多种基因或蛋白质的所述表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CCL20和CX3CL1。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL6。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL8。
10.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD68。
11.根据权利要求1到8中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD163。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
17.根据权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序来测量的。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的方法，其进一步包括：
(c)将所述样品中的所述一种或多种基因或蛋白质的所述表达水平与合适对照物中的所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平进行比较。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述合适对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其进一步包括测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
24.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、BIRC5、BST1、CARD11、CCL2、CCL3、CCL7、CCL24、CCNE1、CD14、CD300E、CD86、CD93、CDK1、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、EHF、FUT7、GALM、GBP6、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL5、IL6、IL8、INHBA、LAP3、LAYN、LOC100505585、MRPL11、NID1、OST4、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、TBX21、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、CXCL2、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、SAA1、TFRC、TLR5、TNFRSF11A、TNFSF14、TREM1、TREM2、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH1、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、MIF、NOTCH1、NRP1、PRKCE、RORA、TLR3、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、S100A8和/或WDR83OS；以及
(c)向所述受试者施用有效量的腺苷途径抑制剂，由此治疗所述癌症。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
29.根据权利要求24到28中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用CXCR2抑制剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述CXCR2抑制剂选自AZD5069、抗CXCR2抗体和纳瓦利辛(Navarixin)。
31.根据权利要求24到30中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CCL20和CX3CL1。
32.根据权利要求31所述的方法，其中高CCL20表达和低CX3CL1表达表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂进行的治疗的候选者。
33.根据权利要求24到32中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL6。
34.根据权利要求33所述的方法，其中高IL6表达表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂进行的治疗的候选者。
35.根据权利要求24到34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL8。
36.根据权利要求35所述的方法，其中高IL8表达表明所述受试者是用所述腺苷途径抑制剂进行的治疗的候选者。
37.根据权利要求24到30中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、SERPINB2、IL8和/或IL-1β。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自IL1β、PTGS2、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6和/或CXCL8。
40.根据权利要求24到39中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD68。
41.根据权利要求24到39中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD163。
42.根据权利要求1到30任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS和/或TBX21。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
44.根据权利要求1到30中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
45.根据权利要求1到30中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
46.根据权利要求1到45中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
47.根据权利要求1到46中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
49.根据权利要求1到48中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序来测量的。
50.根据权利要求24到49中任一项所述的方法，其进一步包括测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
52.一种用于选择用腺苷途径抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的高表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、TREM2、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18；以及
(c)选择所述受试者进行用腺苷途径抑制剂进行的治疗。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL6。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL8。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
56.根据权利要求52到55中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和/或TNFSF18。
57.根据权利要求52到56中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD68。
58.根据权利要求52到56中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD163。
59.根据权利要求52到58中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
60.根据权利要求57所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
61.根据权利要求52到60中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
63.根据权利要求52到62中任一项所述的方法，其中对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
64.根据权利要求52到63中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
65.根据权利要求52到64中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
67.根据权利要求52到66中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序来测量的。
68.根据权利要求53到67中任一项所述的方法，其进一步包括测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
70.一种用于选择用腺苷途径抑制剂进行的治疗的受试者的方法，所述受试者患有或疑似患有癌症，所述方法包括：
(a)从所述受试者获得生物样品；以及
(b)检测所述生物样品中的一种或多种基因或蛋白质的低表达水平，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA；以及
(c)选择所述受试者进行用腺苷途径抑制剂进行的治疗。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、VEGFA、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CDH1、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、MIF、PPARG、RORA、RORC、SPA17、STAT5B、TLR3和/或TOLLIP。
73.根据权利要求70到72中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
75.根据权利要求70到74中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
77.根据权利要求70到76中任一项所述的方法，其中对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
78.根据权利要求70到77中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
79.根据权利要求70到78中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
81.根据权利要求70到80中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序来测量的。
82.根据权利要求24所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CD68、CD163、LBP、CCL2、CCL3、CCL7、CD14、CD300E、CD86、CD93、CLEC5A、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL8、DFNA5、ECEL1、EPB41L3、GPR157、HAS1、IL1A、IL-1β、IL23、IL24、IL6、IL8、INHBA、LAYN、LOC100505585、NID1、PADI2、PID1、PLAUR、PPBP、PTGS2、RHCG、SERPINB2、SLC11A1、SLC7A7、SPON1、ST6GALNAC2、THBS1、C1R、C1S、C4BPA、CCL11、CCL20、CXCL16、HAMP、HSD11B1、ITGAM、LIF、S100A8、SAA1、TFRC、TLR5、TNFSF14、BIRC5、BST1、CARD11、CDK1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C2、CCL8、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IRAK4、LY96、LYN、RIPK2、STAT2、STAT3、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、MAP2K2、PRAME、PSMD7、TNFSF18和/或TREM21；其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平高于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂进行的治疗的候选者。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL6。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括IL8。
85.根据权利要求82到84中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL2、CCL3、CCL7、CD300E、CD93、CSF3、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL8、ECEL1、HAS1、IL-1β、IL8、IL23、INHBA、PADI2、PID1、PTGS2、SCL747、SERPINB2、ST6GALNAC2和/或THBS1。
86.根据权利要求82到85中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自BIRC5、BST1、C4BPA、CARD11、CCL11、CDK1、CLEC5A、CXCL1、CXCL2、CXCL6、LIF、PTGS2、SAA1、SLC11A1、TNFRSF11A、TREM1、TTK、ADA、BCL6、C1R、C1S、C2、CCL20、CCL8、CD14、CEBPB、CFD、CSF1、CSF2RB、CXCR4、FCGR2A、IFI16、IL8、IRAK4、LY96、LYN、PLAUR、RIPK2、STAT2、STAT3、TLR5、TNFSF14、TNFSF4、ALCAM、C9、CCR6、CEACAM6、CT45A1、CXCL3、CXCL5、CXCR1、CXCR2、DMBT1、FOXJ1、ITCH、LBP、MAP2K2、PRAME、PSMD7和TNFSF18。
87.根据权利要求82到86中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD68。
88.根据权利要求82到87中任一项所述的方法，其中所述一种或多种基因或蛋白质包括CD163。
89.根据权利要求82到88中任一项所述的方法，其中不检测其它基因或蛋白质的表达。
90.根据权利要求82到87中任一项所述的方法，其中所述生物样品选自血液样品、肿瘤活检切片或免疫细胞。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述生物样品是肿瘤活检切片。
92.根据权利要求82到91中任一项所述的方法，其中基因表达是通过RNA测序、纳米孔测序、微阵列或基于杂交的测序来测量的。
93.根据权利要求82到92中任一项所述的方法，其中对照物是来自健康受试者的样品、来自非癌性组织的样品或群体中的平均表达水平。
94.根据权利要求82到93中任一项所述的方法，其进一步包括测定所述癌症中的CD68蛋白水平和/或CD163蛋白水平。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述CD68蛋白水平和/或所述CD163蛋白水平是通过免疫组织化学测定的。
96.根据权利要求24所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自CCL24、CCNE1、EHF、FUT7、GALM、GBP6、IL5、LAP3、MRPL11、OST4、WDR83OS、TBX21、APP、ATG10、BCL2、CCL15、CD24、CD46、CD59、CREB5、CX3CL1、CXCL14、CYFIP2、DEFB1、DPP4、ECSIT、EPCAM、IFIT1、IGF1R、ITGA6、ITGB3、MAP2K4、MAPK1、MASP1、PPARG、RORC、SPA17、STAT5B、TOLLIP、AKT3、BMI1、CD164、CD34、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、ITGA1、JAM3、MAF、MAPK3、MAPK8、MCAM、MFGE8、NOTCH1、NRP1、PRKCE、SMAD2、TAL1、THY1、TNFSF12、TRAF6、TXNIP、CD36、CDH1、MIF、RORA、TLR3和/或VEGFA，其中所述一种或多种基因或蛋白质的表达水平低于对照物的表达水平表明所述受试者是用腺苷途径抑制剂进行的治疗的候选者。
97.根据权利要求82到96中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是A2A受体(ADORA2A)拮抗剂。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述ADORA2A拮抗剂是CPI-444。
99.根据权利要求82到96中任一项所述的方法，其中所述腺苷途径抑制剂是CD73拮抗剂、CD38拮抗剂、CD39拮抗剂或腺苷脱氨酶。
100.根据权利要求82到96中任一项所述的方法，其中所述CD73拮抗剂是抗CD73抗体。
101.根据权利要求96到100中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自EHF、FUT7和/或OST4。
102.根据权利要求96到100中任一项所述的方法，其中所述基因或蛋白质选自AKT3、BMI1、CD164、CD34、CD36、CDH5、CREB1、DOCK9、ENG、HMGB1、I...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·威林厄姆，A·霍特森，R·A·米勒，
申请(专利权)人：科尔沃斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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