抗-乙型淀粉样蛋白抗体及其用途制造技术

一种分离的抗体，其结构包含：轻链CDR1，轻链CDR2，重链CDR1，重链CDR2，以及重链CDR3，所述抗体对Aβ

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-乙型淀粉样蛋白抗体及其用途
本申请案主张于2018年5月30日提出申请之美国临时专利申请案第62/678,080号案之优先权，将该申请案之整体内容以引用方式并入本文中。
技术介绍
阿兹海默症(AD)的临床特征是渐进性记忆丧失和认知功能障碍。其病理特征之一为主要由Aβ构成的细胞外老年淀粉样蛋白斑块的沉积。参见Wang等人的NatRevNeurol.2017,13(10):612-623。大部分的AD病例为偶发性的，并且因为其疾病起源的多样性，故AD的病因仍不甚清楚。目前临床使用的药物只能暂时减缓症状并没有治愈这种疾病的作用。在AD中，Aβ沉积在大脑中促进胶质细胞活化并趋向促炎模式，而持续不断的Aβ累积更加剧了随之发生的神经发炎以及增加Tau蛋白的过度磷酸化，最后将导致神经元的损伤。到目前为止都无法治愈这种极具破坏性的疾病。在许多控制这种疾病的方法中，利用靶向Aβ的被动免疫抗体疗法为最有可能预防或延缓AD发病的方法。参见Barrera-OcampoA和LoperaF.的ColombMed(Cali).2016Dec30；47(4)：203-212；US2009/0142270A1；以及US2015/0315267A1。其中，抗体可通过促进微胶质细胞对Aβ的吞噬作用以减少Aβ累积，被认为是达到治病效果的重要原因。然而，许多免疫疗法的临床试验都未能证实其治疗的实质益处，主要可能是起因于Aβ的清除效率过低、或是引发过度严重的副作用的产生。如上所述，微胶质细胞被认为在AD的致病机制中扮演重要的角色。其中，它们被活化并且通过形态变化和各种效应物的产生来表征；适当的反应有助于恢复大脑功能，但过多的反应则造成更多伤害。有越来越多人认为，在AD疗法中，将减少微胶质细胞介导的神经发炎与增加Aβ清除率有利地结合可能是非常重要的。任何具有抗发炎特性同时促进微胶质细胞吞噬活性和恢复神经元功能的方法应该都有益于治疗此等疾病。许多预防和治疗AD的治疗策略目标在于预防淀粉样蛋白累积或提高其清除率。实际上，Aβ单株抗体3D6在基因转殖小鼠模型中的研究展现了治疗功效。参见BacskaiBJ等人的JNeurosci.2002Sep15；22(18):7873-8。虽然这种抗体的人源化版本bapineuzumab在临床试验中透过淀粉样蛋白PET成像的确显示在脑中有减少Aβ堆积的趋势，但其临床试验结果由于没有呈现显著的临床益处而且出现严重的副作用而宣告失败。另外，在可检测到AD的临床表现的很多年之前，脑内便可能出现微小但是影响显著的神经发炎。这种长期且逐渐扩大的神经发炎早已严重破坏了大脑的功能，使得AD治疗更加困难。因此，能在疾病早期阶段以多功能的作用进行干预，将成为一种有前景的治疗典范。然而，目前没有临床前阶段可早期诊断出AD的方法，也缺乏对AD的有效治疗。为了满足AD治疗的迫切需求，具有多重功能的新型抗体必须要被发展出来。而这个新型抗体必须可用于减少类似AD的病状，例如，在体外和体内提高Aβ的清除率，以及促进动物的神经元功能。
技术实现思路
为了解决上述问题，在一实施例中，本文描述一种分离的抗体。该抗体包含：轻链CDR1(L-CDR1)，具有SEQIDNO:1序列、SEQIDNO:7序列或SEQIDNO:14序列；轻链CDR2(L-CDR2)，具有SEQIDNO:2序列或SEQIDNO:15序列；轻链CDR3(L-CDR3)，具有SEQIDNO:3序列、SEQIDNO:8序列、SEQIDNO:21序列或SEQIDNO:24序列；重链CDR1(H-CDR1)，具有SEQIDNO:4序列、SEQIDNO:9序列、SEQIDNO:11序列、SEQIDNO:16序列或SEQIDNO:25序列；重链CDR2(H-CDR2)，具有SEQIDNO:5序列、SEQIDNO:12序列、SEQIDNO:17序列、SEQIDNO:19序列、SEQIDNO:22序列或SEQIDNO:26序列；以及重链CDR3(H-CDR3)，具有SEQIDNO:6序列、SEQIDNO:10序列、SEQIDNO:13序列、SEQIDNO:18序列、SEQIDNO:20序列、SEQIDNO:23序列或SEQIDNO:27序列；所述抗体对Aβ1-42或N端修饰型Aβ1-42皆具有特异性结合能力。在一些实施例中，该N端修饰型Aβ1-42为焦麸氨酸Aβ(pE-Aβ3-42)。所述抗体可为含有Fc区、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、单链抗体、单链可变区片段多聚体(scFvmultimer)、单株抗体、单价抗体、多特异性抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施例中，所述H-CDR1具有SEQIDNO:16序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:19序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:20序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:14序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:15序列，以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。在一些实施例中，所述H-CDR1具有SEQIDNO:4序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:5序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:6序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:1序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列，以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。在一些实施例中，所述H-CDR1具有SEQIDNO:9序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:5序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:10序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:7序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列，以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:8序列。在一些实施例中，所述H-CDR1具有SEQIDNO:11序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:12序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:13序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:7序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列，以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。在一些实施例中，所述H-CDR1具有SEQIDNO:16序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:17序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:18序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:14序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:15序列，以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。在一些实施例中，所述H-CDR1具有SEQIDNO:9序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:22序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:23序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:7序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列，以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:21序列。在一些实施例中，所述H-CDR1具有SEQIDNO:25序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:26序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:27序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:7序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列，以及所述L-CDR3具有SEQIDN本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种分离的抗体，包含：轻链L-CDR1，具有SEQ ID NO:1序列、SEQ ID NO:7序列或SEQID NO:14序列；轻链L-CDR2，具有SEQ ID NO:2序列或SEQ ID NO:15序列；轻链L-CDR3，具有SEQ ID NO:3序列、SEQ ID NO:8序列、SEQ ID NO:21序列或SEQ ID NO:24序列；重链H-CDR1，具有SEQ ID NO:4序列、SEQ ID NO:9序列、SEQ ID NO:11序列、SEQ ID NO:16序列或SEQ ID NO:25序列；重链H-CDR2，具有SEQ ID NO:5序列、SEQ ID NO:12序列、SEQ ID NO:17序列、SEQ ID NO:19序列、SEQ ID NO:22序列或SEQ ID NO:26序列；以及重链H-CDR3，具有SEQ ID NO:6序列、SEQ ID NO:10序列、SEQ ID NO:13序列、SEQ ID NO:18序列、SEQ ID NO:20序列、SEQ ID NO:23序列或SEQ ID NO:27序列；所述抗体对Aβ

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180530 US 62/678,0801.一种分离的抗体，包含：轻链L-CDR1，具有SEQIDNO:1序列、SEQIDNO:7序列或SEQIDNO:14序列；轻链L-CDR2，具有SEQIDNO:2序列或SEQIDNO:15序列；轻链L-CDR3，具有SEQIDNO:3序列、SEQIDNO:8序列、SEQIDNO:21序列或SEQIDNO:24序列；重链H-CDR1，具有SEQIDNO:4序列、SEQIDNO:9序列、SEQIDNO:11序列、SEQIDNO:16序列或SEQIDNO:25序列；重链H-CDR2，具有SEQIDNO:5序列、SEQIDNO:12序列、SEQIDNO:17序列、SEQIDNO:19序列、SEQIDNO:22序列或SEQIDNO:26序列；以及重链H-CDR3，具有SEQIDNO:6序列、SEQIDNO:10序列、SEQIDNO:13序列、SEQIDNO:18序列、SEQIDNO:20序列、SEQIDNO:23序列或SEQIDNO:27序列；所述抗体对Aβ1-42或N端修饰型Aβ1-42都具有特异性结合能力。


2.根据权利要求1所述的分离的抗体，其特征在于，所述H-CDR1具有SEQIDNO:16序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:19序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:20序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:14序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:15序列；以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。


3.根据权利要求1所述的分离的抗体，其特征在于，所述N端修饰型Aβ1-42为焦麸氨酸Aβ(pE-Aβ3-42)。


4.根据权利要求2所述的分离的抗体，其特征在于，所述N端修饰型Aβ1-42为焦麸氨酸Aβ(pE-Aβ3-42)。


5.根据权利要求1所述的分离的抗体，其特征在于，所述H-CDR1具有SEQIDNO:4序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:5序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:6序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:1序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列；以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。


6.根据权利要求1所述的分离的抗体，其特征在于，所述H-CDR1具有SEQIDNO:9序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:5序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:10序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:7序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列；以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:8序列。


7.根据权利要求1所述的分离的抗体，其特征在于，所述H-CDR1具有SEQIDNO:11序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:12序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:13序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:7序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:2序列；以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。


8.根据权利要求1所述的分离的抗体，其特征在于，所述H-CDR1具有SEQIDNO:16序列；所述H-CDR2具有SEQIDNO:17序列；所述H-CDR3具有SEQIDNO:18序列；所述L-CDR1具有SEQIDNO:14序列；所述L-CDR2具有SEQIDNO:15序列；以及所述L-CDR3具有SEQIDNO:3序列。


9.根据权利要求1所述的分离的抗体，其特征在于，所述H-CDR1具有SEQIDNO:9序列；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢奉勋，徐祖安，石全，沈三泰，
申请(专利权)人：财团法人卫生研究院，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71