使用组合疗法治疗癌症的方法技术

本申请涉及治疗癌症的治疗方案和方法，其中所述方案和方法包括向对象施用程序性死亡‑配体1(PD‑L1)抑制剂和经工程化以表达干扰素β的重组水泡性口炎病毒(VSV‑IFNβ‑NIS)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用组合疗法治疗癌症的方法在ASCII文本文件上提交序列表以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用全文并入本文中：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：56187-501001WOSequenceListing_ST25.txt，创建日期：2019年4月8日；大小：11030字节)。专利技术背景专利
本申请涉及治疗癌症的治疗方案和方法，其中所述方案和方法包括向对象施用程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂和经工程化以表达干扰素β和钠/碘同向转运体的重组水泡性口炎病毒(rVSV)(VSV-IFNβ-NIS)。专利技术背景2015年，据估计美国诊断出1658370例新的癌症病例，并发生589430例癌症死亡。2004至2010年所有癌症诊断的5年相对存活率仅为68％。此外，一些癌症的预后非常悲观，其中胰腺癌的5年相对存活率为7％，肝癌、肺癌和食道癌的5年相对存活率低于20％；具有远处转移的晚期恶性肿瘤的5年相对存活率在2％(对于胰腺癌)至55％(对于甲状腺癌)的范围内。对于大多数患有转移性和/或晚期癌症的患者，化疗仍然是标准的治疗选择。但不幸的是，对于许多患者，化疗并没有疗效，并且他们的疾病将变成难治性的。患有难治性、转移性实体瘤的患者的治疗选择很少。一旦患者在标准的一线疗法中发生进展，则二线选择取决于癌症类型而在其疗效中具有显著差异。对于一些癌症(例如，乳腺癌)，有很多二线选择，并且允许对于一段时间有合理的临床益处。其他癌症，诸如头颈癌，缺乏有效的二线选择。患有罕见肿瘤的患者通常选择更少。因此，许多患有晚期、无法治愈的癌症的患者会寻求癌症临床试验，希望接受可提供临床益处的新型治疗剂。癌症免疫疗法是一种迅速兴起的治疗类别，其中当化疗变得无效时，其提供潜在的临床益处。在过去的十年中，已经批准免疫检查点抑制剂，例如，伊匹单抗(ipilimumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)。这些批准最初是针对黑色素瘤的，但近来已扩展到其他疾病类型，并且最近批准了额外的药剂，包括阿维单抗(avelumab)和度伐单抗(durvalumab)。这些药剂刺激了免疫疗法在临床管道(clinicalpipeline)中的复兴。许多药物正在开发当中，包括溶瘤病毒疗法。2015年，首个溶瘤病毒疗法Imlygic(talimogeneLaherparepvec)被批准用在患有局部晚期黑色素瘤的患者中。为了进一步了解其安全性和疗效，必须在患有难治性实体瘤的患者中评估溶瘤病毒。目前，T-Vec(一种编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤性单纯疱疹病毒1型)已被FDA批准用于治疗无法手术切除的黑色素瘤，这使其成为在美国的该类别中首例获批的(Andtbacka2015)。另外三项研究溶瘤病毒疗法的III期试验正在进行中：瘤内施用编码GMCSF的溶瘤痘苗病毒(Pexa-Vec)用于治疗肝细胞癌、膀胱内施用同样编码GMCSF的腺病毒(CG0070)用于治疗膀胱癌，以及用于头颈癌的IV呼肠孤病毒(Reolysin)治疗。在其他溶瘤病毒临床试验中，一项使用瘤内施用表达IFNβ(并且不表达同向转运体)的溶瘤VSV用于治疗肝细胞癌的1期研究已公开并开始招募。最新的数据显示，将检查点抑制剂与溶瘤病毒组合使用可通过释放新抗原(neoantigen)来增强抗肿瘤免疫应答，这导致有持久客观应答(objectiveresponse)的患者比例高于单用检查点抑制剂所预期的。尽管一些研究表明，检查点抑制剂和溶瘤病毒的组合可能是有用的，迄今为止还没有检查由检查点抑制剂和溶瘤病毒组成的组合疗法在人类中用于转移性结肠癌的研究。
技术实现思路
本申请涉及治疗转移性结肠癌的方法，其中所述方法包括向对象施用程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂和经工程化以表达干扰素β和钠/碘同向转运体的重组水泡性口炎病毒(VSV-IFNβ-NIS)。本申请还涉及用于治疗转移性结肠癌的后续治疗方案，所述治疗方案包括PD-L1抑制剂和经工程化以表达干扰素β和钠/碘同向转运体的重组水泡性口炎病毒(VSV-IFNβ-NIS)。本申请还涉及试剂盒，所述试剂盒包含PD-L1抑制剂、VSV-IFNβ-NIS，以及包装说明书，所述包装说明书包括使用PD-L1抑制剂和VSV-IFNβ-NIS来在对象中治疗转移性结肠癌或延迟转移性结肠癌的进展的说明。附图说明图1示出了阿维单抗抗体的序列。互补决定区(CDR)带有下划线，并且无下划线的中间区表示框架区。阿维单抗的重链(SEQIDNO:7)的带下划线的部分依次分别是重链的CRD1-3，并且在本文中也是SEQIDNo:1-3。阿维单抗的轻链(SEQIDNO:9)的带下划线的部分依次分别是轻链的CRD1-3，并且在本文中也是SEQIDNo:4-6。图2示出了用于转移性结肠癌的组合疗法的研究设计。专利技术详述本申请涉及治疗转移性结肠癌的方法，其中所述方法包括向对象施用程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂和经工程化以表达干扰素β和钠/碘同向转运体的重组水泡性口炎病毒(VSV-IFNβ-NIS)。在本专利技术中，术语对象和患者可互换使用。本申请还涉及用于治疗转移性结肠癌的后续治疗方案，所述治疗方案包括PD-L1抑制剂和经工程化以表达干扰素β和钠/碘同向转运体的重组水泡性口炎病毒(VSV-IFNβ-NIS)。人感染野生型VSV通常是无症状的，但会引起急性、发热、流感样疾病，持续3-6天，特征是发烧(fever)、发冷、恶心、呕吐、头痛、球后痛、肌痛、胸骨下疼痛、不适、咽炎、结膜炎和淋巴结炎。虽然已公布的3岁巴拿马儿童患非致命性脑膜脑炎的病例归因于VSV感染，但在感染野生型VSV的人中通常没有发现并发症且没有死亡的记录。改良的印第安纳株VSV已在埃博拉疫苗接种计划中用于17000多名健康志愿者，使得研究人员得出结论，认为安全特性在健康成年人中是可接受的。基于VSV的疫苗通常被良好地耐受，并且很少有疫苗相关不良事件的报道。常见的不良事件包括头痛、发热(pyrexia)、疲劳和肌痛，其中大多数为轻度至中度，并且通常持续时间短。既没有看到活病毒脱落，也没有发现人与人之间的传播。水泡性口炎病毒是弹状病毒科的成员。VSV基因组是编码以下五个主要多肽的反义RNA的单分子：核衣壳(N)多肽、磷蛋白(P)多肽、基质(M)多肽、糖蛋白(G)多肽和病毒聚合酶(L)多肽。本文提供的编码VSVN多肽、VSVP多肽、VSVM多肽、VSVG多肽和VSVL多肽的水泡性口炎病毒的核酸序列可来自于GenBank登录号NC_001560(GINo.9627229)所示的VSV印第安纳株，或可来自于VSV新泽西株。在一个实施方案中，本专利技术的方法和方案包括施用VSV-IFNβ-NIS。VSV-IFNβ-NIS是一种经工程化以表达人干扰素β(hIFNβ)基因和甲状腺钠碘同向转运体(NIS)的活病毒。该病毒通过向印第安纳株本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在需要此治疗的对象中治疗转移性结肠癌的方法，所述方法包括向所述对象施用程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂和向所述对象施用经工程化以表达干扰素β和钠/碘同向转运体的重组水泡性口炎病毒(rVSV)，其中，所述PD-L1抑制剂是特异性结合PD-L1并包含重链和轻链的抗PD-L1抗体或其抗PD-L1抗体片段，其中所述重链包含分别具有SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列的三个互补决定区(CDR)，并且所述轻链包含分别具有SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列的三个CDR。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 US 62/688,5631.一种在需要此治疗的对象中治疗转移性结肠癌的方法，所述方法包括向所述对象施用程序性死亡-配体1(PD-L1)抑制剂和向所述对象施用经工程化以表达干扰素β和钠/碘同向转运体的重组水泡性口炎病毒(rVSV)，其中，所述PD-L1抑制剂是特异性结合PD-L1并包含重链和轻链的抗PD-L1抗体或其抗PD-L1抗体片段，其中所述重链包含分别具有SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3的氨基酸序列的三个互补决定区(CDR)，并且所述轻链包含分别具有SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6的氨基酸序列的三个CDR。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体或其抗PD-L1抗体片段介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PD-L1抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含SEQIDNO:7或8的氨基酸序列，并且所述轻链包含SEQIDNO:9的氨基酸序列。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是阿维单抗。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在所述对象已经接受至少一线、二线或三线癌症疗法后，将所述PD-L1抑制剂和所述rVSV在疾病进展之后施用于所述对象。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述rVSV和所述PD-L1抑制剂以任一次序依次施用。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述rVSV在所述PD-L1抑制剂之前施用。


8.根据权利要求7所述的方法，所述方法包括：(a)在医师的指导或控制下，所述对象在首次接受所述PD-L1抑制剂之前接受所述rVSV；以及(b)在医师的指导或控制下，所述对象接受所述PD-L1抑制剂。


9.根据权利要求7所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂在所述rVSV初次施用的至少半天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天或30天之后施用。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂被施用多于一次，其中任选地多剂量的PD-L1抑制剂在PD-L1初次施用的至少半天、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·拉塞尔，A·贝克森，宾嘉慧，R·M·迪亚兹，
申请(专利权)人：维里亚德公司，默克专利股份有限公司，辉瑞公司，妙佑医学教育研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国;US