用于治疗疾病的贝伐珠单抗的缓冲制剂制造技术

本发明专利技术提供了贝伐珠单抗的缓冲水性制剂。本发明专利技术进一步提供了制备贝伐珠单抗的缓冲制剂的方法。本发明专利技术提供了通过施用本公开内容的缓冲抗体组合物来治疗眼病、特别是湿性年龄相关性黄斑变性和黄斑水肿的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的贝伐珠单抗的缓冲制剂相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月7日提交的美国临时申请号62/776,686和2018年4月17日提交的美国临时申请号62/658,772的优先权，它们中的每一篇的内容以它们的整体和为了所有目的通过引用并入本文。序列表的并入命名为“ONBI-013_001WO_SeqListing_ST25.txt”的文本文件（其创建于2019年4月16日且是9KB大小）的内容特此通过引用整体并入。专利
本专利技术总体上涉及抗体制剂化学的领域。更具体地，本专利技术涉及针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗体的缓冲制剂，该制剂增强了抗体的热稳定性和胶体稳定性，从而增强了抗体的长期储存。这样的稳定抗体制剂可用于治疗眼病症（包括其中VEGF失调的那些）的方法中。专利技术背景作为“生物产品价格竞争和创新法案”（BiologicsPriceCompetitionandInnovationAct，BPCIA）的一部分，如果数据表明除其它因素外，生物药物产品（在活生物体中生产或从活生物体衍生出）“高度类似于”已经批准的生物产品，则该产品可以被证明是“生物类似的”。生物类似产品应至少保留美国食品药品管理局批准的生物产品的生物学功能和治疗功效。但是，生物类似产品的配制可以不同于批准的生物产品。该制剂可以改善生物药物产品的稳定性和贮存性能，并且还可以改善治疗特定疾病或病况的功效。该制剂还可以改善施用的其它方面，包括减少患者不适或患者在施用批准的生物产品后可能经历的其它不良影响。抗体分子可以用作生物药物，并且许多这样的抗体被批准用于人类。抗体分子可以生产为生物类似物，并相应地重新配制。本领域中仍然需要高质量抗体生物类似物。已知在商标阿伐他汀®（Avastin®）(Genentech,Inc.,SanFrancisco,CA)下销售的贝伐珠单抗抗体在储存条件下以两种形式聚集：非共价的可逆聚集体和共价的非可逆聚集体。据信，后者（共价聚集体）出现在抗原结合结构域中，并因此减少可用于结合血管内皮生长因子（VEGF）的结合位点的数量。结果，抗体的效能降低。通常需要减少这样的聚集体，特别是对于抗体诸如贝伐珠单抗。本公开内容解决了本领域中的这些需求。
技术实现思路
在某些实施方案中，公开内容的特征在于在有此需要的受试者中治疗眼病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用缓冲抗体制剂，其包含含有重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:1的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:2的氨基酸序列。在本公开内容的某些实施方案中，所述眼病症是视网膜、巩膜、玻璃体、晶状体、瞳孔、虹膜、角膜、脉络膜、视神经、视网膜脉管系统、睫状体或眼角的病症。在本公开内容的某些实施方案中，所述眼病症是视网膜或脉络膜的病症。在本公开内容的某些实施方案中，视网膜或脉络膜的眼病症是年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、近视性变性、特发性脉络膜新生血管形成、炎症性脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、息肉样脉络膜血管病变、眼新生血管形成、视网膜分支静脉闭塞(BRVO)、视网膜中央静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜炎、色素性视网膜炎、斯塔加特病、乌谢尔综合征、视网膜变性、眼内炎、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、特发性近中心凹（juxtafoveal）毛细血管扩张、格子样变性、黄斑裂孔、持久性胎儿脉管系统、视网膜动脉阻断或视网膜母细胞瘤。在本公开内容的某些实施方案中，视网膜或脉络膜的眼病症是年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性或新生血管年龄相关性黄斑变性。在本公开内容的某些实施方案中，视网膜或脉络膜的眼病症是湿性年龄相关性黄斑变性。在本公开内容的某些实施方案中，视网膜或脉络膜的眼病症是黄斑水肿。在本公开内容的某些实施方案中，口服地、静脉内地、玻璃体内地、肌肉内地、局部地、皮下地、脉络膜上地、经由滴眼剂或经由通过粘膜组织的直接吸收将缓冲抗体制剂施用给受试者。在本公开内容的某些实施方案中，通过玻璃体内注射将缓冲抗体制剂施用给受试者。在本公开内容的某些实施方案中，每月1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、28、29、30或31次将缓冲抗体制剂施用给受试者。在本公开内容的某些实施方案中，每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周将缓冲抗体制剂施用给受试者。在本公开内容的某些实施方案中，将缓冲抗体制剂施用给受试者持续4、8、16、24、36或52周的时间段。在本公开内容的某些实施方案中，将缓冲抗体制剂施用给受试者持续1、2、3、4、5或10年的时间段。在本公开内容的某些实施方案中，所述缓冲抗体制剂具有10-50天的半衰期。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约10mg/ml至约50mg/ml的抗体。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约15mg/ml至约35mg/ml的抗体。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约23mg/ml至约27mg/ml的抗体。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约24mg/ml至约27mg/ml的抗体。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约25mg/ml至约26mg/ml的抗体。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约25.5mg/ml的抗体。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约25mg/ml的抗体。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约30mM至约70mM的柠檬酸盐磷酸盐。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约40mM至约60mM的柠檬酸盐磷酸盐。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约48mM至约52mM的柠檬酸盐磷酸盐。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约49mM至约51mM的柠檬酸盐磷酸盐。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约50mM至约51mM的柠檬酸盐磷酸盐。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约30mM至约70mM的磷酸钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约40mM至约60mM的磷酸钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约48mM至约52mM的磷酸钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约49mM至约51mM的磷酸钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约50mM至约51mM的磷酸钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或者磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述缓冲液包含约50mM的磷酸钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述缓冲液包含约51mM的磷酸钠。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约120mM至约180mM的海藻糖。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约140mM至约180mM的海藻糖。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约150mM至约170mM的海藻糖。在本公开内容的某些实施方案中，所述制剂包含约157mM至约161mM的海藻糖。在本公开内容的某些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓冲抗体制剂，其包含含有重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列，所述缓冲抗体制剂用于在治疗受试者中的眼病况中使用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180417 US 62/658772;20181207 US 62/7766861.一种缓冲抗体制剂，其包含含有重链和轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:1的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO:2的氨基酸序列，所述缓冲抗体制剂用于在治疗受试者中的眼病况中使用。


2.根据权利要求1使用的制剂，其中所述眼病症是视网膜、巩膜、玻璃体、晶状体、瞳孔、虹膜、角膜、脉络膜、视神经、视网膜脉管系统、睫状体或眼角的病症。


3.根据权利要求1使用的制剂，其中所述眼病症是视网膜或脉络膜的病症。


4.根据权利要求3使用的制剂，其中视网膜或脉络膜的眼病症是年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、近视性变性、特发性脉络膜新生血管形成、炎症性脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、息肉样脉络膜血管病变、眼新生血管形成、视网膜分支静脉闭塞(BRVO)、视网膜中央静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜炎、色素性视网膜炎、斯塔加特病、乌谢尔综合征、视网膜变性、眼内炎、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、特发性近中心凹毛细血管扩张、格子样变性、黄斑裂孔、持久性胎儿脉管系统、视网膜动脉阻断或视网膜母细胞瘤。


5.根据权利要求3使用的制剂，其中视网膜或脉络膜的眼病症是年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性或新生血管年龄相关性黄斑变性。


6.根据权利要求3使用的制剂，其中视网膜或脉络膜的眼病症是湿性年龄相关性黄斑变性。


7.根据权利要求3使用的制剂，其中视网膜或脉络膜的眼病症是黄斑水肿。


8.根据权利要求1使用的制剂，其中口服地、静脉内地、玻璃体内地、肌肉内地、局部地、皮下地、脉络膜上地、经由滴眼剂或经由通过粘膜组织的直接吸收将缓冲抗体制剂施用给受试者。


9.根据权利要求8使用的制剂，其中通过玻璃体内注射将缓冲抗体制剂施用给受试者。


10.根据权利要求1使用的制剂，其中每个月1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、28、29、30或31次将缓冲抗体制剂施用给受试者。


11.根据权利要求1使用的制剂，其中每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周将缓冲抗体制剂施用给受试者。


12.根据权利要求1使用的制剂，其中将缓冲抗体制剂施用给受试者持续4、8、16、24、36或52周的时间段。


13.根据权利要求1使用的制剂，其中将缓冲抗体制剂施用给受试者持续1、2、3、4、5或10年的时间段。


14.根据权利要求1使用的制剂，其中所述缓冲抗体制剂具有10-50天的半衰期。


15.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约10mg/ml至约50mg/ml的抗体。


16.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约15mg/ml至约35mg/ml的抗体。


17.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约23mg/ml至约27mg/ml的抗体。


18.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约24mg/ml至约27mg/ml的抗体。


19.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约25mg/ml至约26mg/ml的抗体。


20.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约25.5mg/ml的抗体。


21.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约25mg/ml的抗体。


22.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约30mM至约70mM的柠檬酸盐磷酸盐。


23.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约40mM至约60mM的柠檬酸盐磷酸盐。


24.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约48mM至约52mM的柠檬酸盐磷酸盐。


25.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约49mM至约51mM的柠檬酸盐磷酸盐。


26.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约50mM至约51mM的柠檬酸盐磷酸盐。


27.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约30mM至约70mM的磷酸钠。


28.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约40mM至约60mM的磷酸钠。


29.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约48mM至约52mM的磷酸钠。


30.根据权利要求1使用的制剂，其中所述制剂包含约49mM至约51mM的磷酸钠。


31.根据权利要求1使用的制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·尤南，W·登达姆龙维特，M·希利弗里德，
申请(专利权)人：前瞻疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国;US