一种盐酸普萘洛尔的制备方法技术

本发明专利技术公开一种盐酸普萘洛尔的制备方法，包括如下步骤：“一锅法”合成粗品，即在有机溶剂中，以1‑萘酚、环氧溴丙烷与异丙胺为主原料，在碱性条件下，经催化剂催化，先后发生亲核取代及胺解反应，TLC监控反应完毕，再经酸化得到盐酸普萘洛尔粗品，最后粗品经精制纯化得到盐酸普萘洛尔成品，纯度在99.8％以上，是合成路线短、操作简单、产物易于分离纯化、收率较高、污染较小，尤其适合工业化生产的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸普萘洛尔的制备方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种盐酸普萘洛尔的制备方法。
技术介绍
盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的β受体阻断剂，对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获1988年诺贝尔医学奖和英国女王奖。盐酸普萘洛尔化学名称：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。其左旋体活性较右旋要强，临床用其外消旋体。其结构式如下：盐酸普萘洛尔是临床常用的β-肾上腺素受体阻滞剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。现有技术【湖南工业职业技术学院学报，2003，3(3)：18-19】和【章思规，章伟.精细化学品及中间体手册·下卷.化学工业出版社，1510】公开了盐酸普萘洛尔的最常用的制备方法，其中工艺路线如下：1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应得到3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷；然后与异丙胺胺化反应得到普萘洛尔；最后与盐酸成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与异丙胺的胺化反应，需要使用3.5倍以上的异丙胺，反应结束后需要回收异丙胺；而异丙胺沸点较低，在反应过程中容易损失，回收效果差，回收率低。为减少异丙胺的损失，加速反应进行，有文献报道在密闭条件下反应，需要在高于常压条件下进行。反应一般需要较高温度，较长时间，后处理繁琐，需要使用二甲苯等高毒性溶剂。反应总收率不高。在工业化生产中存在一定弊端。因此，开发盐酸普萘洛尔的改进制备方法，简化反应步骤，减少中间体纯化过程，减少异丙胺的用量，提高反应的转化率和选择性，使产物易于分离纯化，提高产物质量和收率，降低工艺成本对于盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种盐酸普萘洛尔的制备方法。与现有的制备方法比较，本方法具有合成路线短，设备要求简单，反应条件温和，操作简便，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，收率高，尤其适于工业化生产等优点。本专利技术的目的通过以下的技术方案实现：一种盐酸普萘洛尔的制备方法，所述的盐酸普萘洛尔是式(1)标示的1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，化学结构式如下：包括如下步骤：S1：“一锅法”合成粗品：即在有机溶剂中，将1-萘酚、环氧溴丙烷与异丙胺混合，10～30℃加入碱并搅拌0.5～1.0h，控温滴加催化剂，发生亲核取代及胺解反应，TLC监控原料消失(VPE/EA＝5:1，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯)，再经盐酸酸化，降温到-10～10℃析晶1～2h，抽滤，得到盐酸普萘洛尔粗品，反应方程式如下：S2：将步骤S1中所得盐酸普萘洛尔粗品采用有机溶剂脱色-重结晶法纯化，得到纯化后的盐酸普萘洛尔。优选的，步骤S1中所述的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述的催化剂与1-萘酚的摩尔量的比例为(0.01～2.0)：1。优选的，步骤S1中所述的有机溶剂为偶极非质子溶剂。优选的，所述偶极非质子溶剂为二甲亚砜DMSO((CH3)2S＝O)、二甲基甲酰胺DMF(HCON(CH3)2)、丙酮、乙腈(CH3CN)、二甲基乙酰胺DMAC(CH3CON(CH3)2)和六甲基磷酰胺(HMP)中的一种或两种以上，更优选为丙酮。优选的，步骤S1所述的有机溶剂的体积用量与1-萘酚重量用量的比例为(2～20)ml：1g。优选的，步骤S1中所述的碱为无机碱。优选的，步骤S1所述无机碱为片碱、纯碱、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种以上，更优选为碳酸钾；优选的，所述的无机碱与1-萘酚的摩尔用量的比例为(1.0～10.0)：1。优选的，步骤S1中所述的环氧溴丙烷与1-萘酚的摩尔量的比例为(1.0～5.0)：1。优选的，步骤S1中所述的异丙胺与1-萘酚的摩尔量的比例为(1.0～5.0)：1。一种盐酸普萘洛尔合成方法的改进，步骤S1中所述的控温加入催化剂的温度为30～35℃。优选的，步骤S1中所述的亲核取代及胺解反应温度为30～60℃。优选的，步骤S1中所述的亲核取代及胺解反应时间为5～15小时。优选的，步骤S1中所述的盐酸质量与1-萘酚的重量用量的比例为(1.0～10.0)：1。优选的，所述盐酸的质量分数浓度为30～38％。优选的，步骤S1中所述的盐酸酸化的反应温度为30～60℃。优选的，步骤S2中所述有机溶剂脱色-重结晶法中的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、丙酮和水中的一种或两种以上的混合溶剂，更优选为正戊醇。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点和有益效果：(1)所有原料成本低，在市场上容易获取；(2)“一锅法”制备方法简便，操作步骤少，大大简化工艺步骤，过程容易控制，原料转化率高；(3)产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，收率高，三废少，污染小，尤其适于工业化生产且降低了工艺成本。现有技术中盐酸普萘洛尔的摩尔总收率是35～45％，而本专利技术的摩尔总收率为80.2～85.8％，本专利技术相较现有技术在摩尔收率方便提高显著。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例所述盐酸的浓度为36wt％。实施例1一种盐酸普萘洛尔的制备方法，具体步骤如下：S1：称取1-萘酚(144.1g，1.0mol，1.0eq)、环氧溴丙烷(205.5g，1.5mol，1.5eq)、异丙胺(118.2g,2.0mol，2.0eq)、碳酸钾(691.0g，5.0mol，5.0eq)和丙酮1500ml，置于反应瓶中，20℃搅拌1h，升温并控温在30～35℃同时滴加DMF(36.6g，0.5mol，0.5eq)，加毕，升温至50～55℃搅拌反应10h，TLC监控原料消失(VPE/EA＝8:1)，控温在40～50℃滴加盐酸972g，降温至0～10℃搅拌析晶2h，抽滤得盐酸普萘洛尔粗品；S2：将步骤S1所得粗品用350g正戊醇升温溶解并用2g药用炭脱色，热滤，降温结晶，得到盐酸普萘洛尔成品208.0g，计算得到摩尔收率为80.2％，HPLC纯度99.8％。实施例2一种盐酸普萘洛尔的制备方法，具体步骤如下：S1：称取1-萘酚(144.1g，1.0mol，1.0eq)、环氧溴丙烷(164.4g，1.2mol，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸普萘洛尔的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1：在有机溶剂中，将1-萘酚、环氧溴丙烷与异丙胺混合，10～30℃加入碱并搅拌0.5～1.0h，控温滴加催化剂，发生亲核取代及胺解反应，TLC监控原料消失，再经盐酸酸化，降温到-10～10℃析晶1～2h，抽滤，得到盐酸普萘洛尔粗品；/nS2：将步骤S1中所得盐酸普萘洛尔粗品采用有机溶剂脱色-重结晶法纯化，得到纯化后的盐酸普萘洛尔。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸普萘洛尔的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：在有机溶剂中，将1-萘酚、环氧溴丙烷与异丙胺混合，10～30℃加入碱并搅拌0.5～1.0h，控温滴加催化剂，发生亲核取代及胺解反应，TLC监控原料消失，再经盐酸酸化，降温到-10～10℃析晶1～2h，抽滤，得到盐酸普萘洛尔粗品；
S2：将步骤S1中所得盐酸普萘洛尔粗品采用有机溶剂脱色-重结晶法纯化，得到纯化后的盐酸普萘洛尔。


2.根据权利要求1所述一种盐酸普萘洛尔的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述的催化剂与1-萘酚的摩尔量的比例为0.01～2.0：1。


3.根据权利要求1所述一种盐酸普萘洛尔的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的有机溶剂的体积用量与1-萘酚重量用量的比例为2～20ml：1g。


4.根据权利要求1～3任一项所述一种盐酸普萘洛尔的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的环氧溴丙烷与1-萘酚的摩尔量的比例为1.0～5.0：1。


5.根据权利要求4所述一种盐酸普萘洛尔的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述的异丙胺与1-萘酚的摩尔量的比例为1.0～5.0：1；步骤S1中所述的盐酸质量与1-萘酚的重量用量的比例为1.0～10.0：1。
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【专利技术属性】
技术研发人员：代先朋，付林，王运波，朱小涛，曾纬，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42