一种沙丁胺醇二聚体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，包括以下步骤：将对卤苯酚和第一甲醛溶液加热回流反应，加入第二甲醛溶液，得中间体I；将中间体I溶于有机溶剂中，加入氢化钠，搅拌均匀后，加入卤化苄，得中间体II；将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂加入到有机溶剂中，回流反应，得中间体III；将中间体III溶于溶剂中，加入N‑溴代琥珀酰亚胺反应后，得中间体IV；将中间体IV、叔丁胺溶于叔丁醇中，反应后得中间体V；将中间体V与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，制得沙丁胺醇二聚体；本发明专利技术的一种沙丁胺醇二聚体的制备方法合成路线简洁；避免了具有高腐蚀性、恶臭味及剧毒化学品的使用；沙丁胺醇二聚体收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种沙丁胺醇二聚体的制备方法
本专利技术涉及医药化工合成
，具体地说是一种沙丁胺醇二聚体的制备方法。
技术介绍
硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇硫酸盐，分子式为C13H23NO7S，分子量为337.39，结构式如下：硫酸沙丁胺醇是一种作用被广泛证实的β2受体激动剂，它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择性作用，适应症包括：哮喘性支气管炎、支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的首选药物。药物中的杂质与药品的安全性是一个受众多因素影响的复杂关系，通常药物中的杂质大多具有潜在的生物活性，有的甚至与药物相互作用从而影响药物的效能，严重的可能产生毒性作用。为了更好地对硫酸沙丁胺醇进行质量研究，非常有必要合成相应的杂质标准品，将其用于硫酸沙丁胺醇生产中杂质的定性及定量分析，欧洲药典9.0版硫酸沙丁胺醇质量标准中明确了沙丁胺醇二聚体为杂质N，结构式如下所示：现有技术中，沙丁胺醇二聚体的合成方法鲜有报道，并且现有的合成方法反应步骤冗长，需要用到浓硫酸、吡啶、三丁基乙烯基锡、肼等强腐蚀性或剧毒性的反应原料，且沙丁胺醇二聚体的收率非常低，严重限制了对沙丁胺醇二聚体杂质的研究过程。
技术实现思路
为了解决现有沙丁胺醇二聚体合成方法所存在的问题，本专利技术提供了一种反应原料无污染、合成步骤简洁、产物收率高的沙丁胺醇二聚体的制备方法。本专利技术采用的技术方案是：一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，包括以下步骤：S1、将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后加入第二甲醛溶液，经后处理得中间体I；S2、将中间体I溶于有机溶剂中，加入氢化钠，搅拌均匀后，加入卤化苄，经后处理得中间体II；S3、将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，回流反应，经后处理得中间体III；S4、将中间体III溶于溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺反应后，经后处理得中间体IV；S5、将中间体IV、叔丁胺溶于叔丁醇中，反应后，经后处理得中间体V；S6、将中间体V与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，反应后经后处理制得沙丁胺醇二聚体，结构式如下：优选地，包括以下步骤：将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后冷却至室温，调节pH＝9～12后向其中加入第二甲醛溶液，室温下搅拌反应，调节pH＝8～9后经后处理得中间体I，反应方程式如下：其中，X为Cl、Br。将中间体I溶于有机溶剂中，后降温至-10～0℃，向其中加入氢化钠，搅拌均匀后，向其中滴加卤化苄，自然升至室温，搅拌反应，反应完成后倒入冰水中，经后处理得中间体II，反应方程式如下：其中，X为Cl、Br。将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾和第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，调节体系的pH＝9～12，惰性氛围中加热回流反应，反应完成后自然冷却，经后处理得中间体III，反应方程式如下：其中，X为Cl、Br。将中间体III溶于溶剂中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下进行反应，反应完成后经后处理得中间体IV，反应方程式如下：将中间体IV和叔丁胺溶于叔丁醇中，加热回流反应，反应结束后冷却，经后处理得中间体V，反应方程式如下：将中间体V与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，于氢气氛围下室温搅拌反应，反应完成后经后处理制得沙丁胺醇二聚体，反应方程式如下：优选地，步骤S1中对卤苯酚选自对氯苯酚或对溴苯酚。优选地，步骤S1中对卤苯酚与第一甲醛溶液中甲醛的摩尔比为1：(1.5～3)；对卤苯酚与第二甲醛溶液中甲醛的摩尔比为1：(1～1.5)。优选地，步骤S2中卤代甲苯选自氯化苄或溴化苄。优选地，步骤S2中中间体I、氢化钠、卤代甲苯的摩尔比为1：(1.2～2)：(1.1～1.5)。优选地，步骤S3中所述第一钯催化剂为1，1'-双三苯基膦二茂铁二氯化钯；步骤S6中所述第二钯催化剂为钯碳催化剂，第二钯催化剂包括10％金属含量，55％含水量。优选地，步骤S3中中间体II与乙烯基三氟硼酸钾的摩尔比为1：(2.5-4)；中间体II与第一钯催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.2)。优选地，步骤S4中中间体III与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(3～8)。优选地，步骤S5中中间体IV与叔丁胺的摩尔比为1：(2.5～4)；优选地，步骤S6中中间体V与第二钯催化剂的质量比为1：(0.05～0.15)。与现有技术相比，本专利技术所提供的一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，1、合成路线简洁。以甲醛和卤代苯酚为原料一步合成了中间体I，以中间体IV为原料一步合成中间体V，缩短了合成路线，合成步骤更加简洁，合成方法更加简单；2、避免了具有高腐蚀性、恶臭味及剧毒化学品的使用。在中间体I的合成过程中避免了使用高腐蚀性的浓硫酸；在中间体II的合成过程中避免了使用具有恶臭味的吡啶；同时在中间体II的合成过程中使用BnX，从而使最后步骤中可以使用钯碳/H2体系来进行脱苄基保护基的过程，从而避免了使用剧毒的肼；在中间体III的合成过程中，使用低毒、高效的乙烯基三氟硼酸钾与中间体II在钯金属催化剂作用下进行偶联反应，避免使用现有技术中昂贵且剧毒的三丁基乙烯基锡，原子经济性更好，更加符合绿色化学的理念；3、沙丁胺醇二聚体收率高。中间体I的收率为78％，中间体III的收率为85％，中间体V的收率为74％，沙丁胺醇二聚体产品的总收率为37.9％，而现有技术中的总收率仅有4.6％，因此，本专利技术所提供的一种沙丁胺醇二聚体制备方法的收率比现有技术中的制备方法的收率提高8倍左右，极大了提高了沙丁胺醇二聚体的产量，有助于提升对沙丁胺醇二聚体杂质的分析和鉴定。附图说明图1为实施例1制备的沙丁胺醇二聚体的1HNMR图；图2为实施例1制备的沙丁胺醇二聚体的HRMS(ESI)图。具体实施方式为了使本领域技术人员能够更好的理解本专利技术，下面结合具体实施方式和附图对本专利技术作进一步的详细说明。实施例11)将对溴苯酚(3.46g，20mol)和38％第一甲醛水溶液(3.16g，40mmol)置于50mL三口瓶中，加热回流，搅拌6小时。关闭加热，自然冷却至室温，依次向其中加入10％氢氧化钠水溶液(8mL)、38％第二甲醛水溶液(1.97g，25mmol)，室温搅拌12小时，停止反应，用1mol/L盐酸调pH至8-9，用乙酸乙酯(10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(200-300目柱层析硅胶，洗脱剂10-20％乙酸乙酯/石油醚)分离，得中间体I6.05g，收率78％，白色固体。反应方程本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后加入第二甲醛溶液，经后处理得中间体I；/nS2、将中间体I溶于有机溶剂中，加入氢化钠，搅拌均匀后，加入卤化苄，经后处理得中间体II；/nS3、将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，回流反应，经后处理得中间体III；/nS4、将中间体III溶于溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺反应后，经后处理得中间体IV；/nS5、将中间体IV、叔丁胺溶于叔丁醇中，反应后，经后处理得中间体V；/nS6、将中间体V与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，反应后经后处理制得沙丁胺醇二聚体，结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后加入第二甲醛溶液，经后处理得中间体I；
S2、将中间体I溶于有机溶剂中，加入氢化钠，搅拌均匀后，加入卤化苄，经后处理得中间体II；
S3、将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，回流反应，经后处理得中间体III；
S4、将中间体III溶于溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺反应后，经后处理得中间体IV；
S5、将中间体IV、叔丁胺溶于叔丁醇中，反应后，经后处理得中间体V；
S6、将中间体V与第二钯催化剂溶于有机溶剂中，反应后经后处理制得沙丁胺醇二聚体，结构式如下：





2.根据权利要求1所述的一种沙丁胺醇二聚体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将对卤苯酚和第一甲醛溶液于搅拌条件下加热回流反应，后冷却至室温，调节pH＝9～12后向其中加入第二甲醛溶液，室温下搅拌反应，调节pH＝8～9后经后处理得中间体I；
将中间体I溶于有机溶剂中，后降温至-10～0℃，向其中加入氢化钠，搅拌均匀后，向其中滴加卤代甲苯，自然升至室温，搅拌反应，反应完成后倒入冰水中，经后处理得中间体II；
将中间体II、乙烯基三氟硼酸钾和第一钯催化剂混合后加入到有机溶剂中，调节体系的pH＝9～12，惰性氛围中加热回流反应，反应完成后自然冷却，经后处理得中间体III；
将中间体III溶于溶剂中，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下进行反应，反应完成后经后处理得中间体IV；
将中间体IV和叔丁胺溶于叔丁醇中，加热回流反应，反应结束后冷却，经后处理得中间体V；
将中间体V与第二钯催化...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇中选，吕海金，左常江，赵美法，梁利花，辛飞飞，
申请(专利权)人：青岛职业技术学院，
类型：发明
国别省市：山东;37