一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用技术

本发明专利技术公开了一种特布他林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将3,5‑二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到2‑溴‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙酮；(2)将其与还原剂在甲醇中反应，得到2‑溴‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙醇；(3)将其在碱性条件下进行成环反应，生成2‑(3,5‑二甲基氧基)环氧乙烷；(4)将其与叔丁胺反应，生成1‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑2‑叔丁氨基‑乙醇；(5)将其在酸性条件水解，得到1‑(3,5‑二羟基苯基)‑2‑叔丁氨基‑乙醇的盐，即为特布他林。本发明专利技术中且总摩尔收率约60％，远高于现有技术的收率，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用
本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用。
技术介绍
硫酸特布他林又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是由阿斯利康公司研发的具有较高选择性的短效β2-受体激动剂型，有舒张支气管作用，临床用于治疗支气管哮喘、慢性和喘息性支气管炎、肺气肿等疾患，为轻、中度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的临床推荐用药。较其他已上市的短效β2-受体激动剂，硫酸特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。目前，硫酸特布他林的合成路线主要有以下几种。美国专利US3937838合成路线是以3,5-羟基苯甲酸为起始物料，以3,5-二羟基苯乙酸为起始物料，经浓硫酸催化与乙醇酯化反应得到3,5-二羟基苯甲酸乙酯，再用氯苄保护生成3,5-二苄氧基苯甲酸乙酯；用二氯亚砜氯化为酰氯，和偶氮甲烷反应生成偶氮乙酰基，再与氢溴酸反应得到2-溴-3',5'-二苄氧基苯乙酮，2-溴-3',5'-二苄氧基苯乙酮与N-叔丁苄胺亲核取代反应得到1-(3,5-二苄氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙酮硫酸盐，1-(3,5-二苄氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙酮硫酸盐用Pd/C加氢脱苄后，直接用硼氢化钠还原羰基，得到特布他林。与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。此工艺合成路线较长，用到氯化亚砜及偶氮甲烷等剧毒、危险试剂，脱苄基过程需用到Pd/C加氢，属于高危反应，且终产品中钯残留较难去除，由于该合成路线较长，总摩尔收率仅约12％。中国专利CN106831452A合成路线以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，不保护羟基，直接用溴化铜进行溴化，得到2-溴-3',5'-二羟基苯乙酮；然后经硼氢化钠还原羰基得到2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇，2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇与叔丁胺亲核取代反应生成特布他林，与硫酸成盐得硫酸特布他林。此路线中没有保护羟基，羟基容易被氧化，产生杂质；使用溴化酮做为溴化试剂，后处理难，带来大量副产物及污染，此路线总摩尔收率约30％。另外，中国专利CN103664654A，以市售的硫酸特布他林类似物盐酸班布特罗为原料，经碱性条件下水解得到硫酸特布他林粗品，再在甲醇中重结晶，得到硫酸特布他林。盐酸班布特罗价格相对较高，不适合作为制备硫酸特布他林的起始物料，同时反应路线较短，不适合作为申报工艺，总摩尔收率约50％。目前国内外报道的合成路线均大同小异，合成过程中大多用到剧毒试剂、Pd/C加氢高危反应或采用的起始物料价格昂贵等缺点。同时硫酸特布他林终产品制备过程大多采用反应结束浓缩溶剂，加入甲醇析晶的方式，增加了操作难度。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种特布他林的合成方法，以避免使用Pd/C加氢。本专利技术还要解决的技术问题为提供上述特布他林在制备硫酸特布他林中的应用，在终产品制备过程中采用直接析晶的方式，避免了浓缩溶剂的步骤。为了解决上述第一个技术问题，本专利技术公开了一种特布他林的合成方法，包括如下步骤：(1)溴代反应：将如式I所示的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮；(2)还原反应：将如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮与还原剂在甲醇中反应，得到如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇；(3)成环反应：将如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇在碱性条件下进行成环反应，生成如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷；(4)缩合反应：将如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷与叔丁胺反应，生成如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇；(5)水解反应：将如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇在酸性条件水解，得到如式Ⅵ所示的1-(3,5-二羟基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇的盐；步骤(1)中，所述的溴代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚中的任意一种溶剂与甲醇的混合溶剂；优选为四氢呋喃与甲醇的混合溶剂。优选地，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚中的任意一种溶剂与甲醇的体积比为2:1～4:1；进一步优选为3:1。步骤(1)中，所述的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵的摩尔比为1:1.1～1:1.5；优选为1:1.1。步骤(1)中，控制溶剂的用量，使3,5-二甲氧基苯乙酮的浓度为1～1.5mmol/mL；优选为1.375mmol/mL。步骤(1)中，所述的溴代反应为在室温下搅拌反应1～3h；优选为在室温下搅拌反应2h。步骤(1)中，在反应结束后，向反应液中加入异丙醇和水，冰浴下搅拌析晶，抽滤，将滤饼干燥，即得。步骤(2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种或几种组合；优选为硼氢化钠。步骤(2)中，所述的还原剂与2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮的摩尔比为0.5～1.5；优选为0.5。步骤(2)中，控制甲醇的用量，使得2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮的浓度为0.1～0.3g/mL；优选为0.2g/mL。步骤(2)中，所述的还原反应为在室温下搅拌反应1～3h；优选为在室温下搅拌反应2h。步骤(2)中，反应结束后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，分液，收集第一有机相；依次用稀盐酸、水洗涤第一有机相，再次分液，收集第二有机相；向第二有机相中加入正庚烷，搅拌析晶，抽滤，所得滤饼干燥，即得。步骤(3)中，所述的成环反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、甲基叔丁基醚和丁酮中的任意一种或几种组合；优选为丁酮。步骤(3)中，所述的碱性条件为无机碱所提供的；其中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠和醋酸钠中的任意一种或几种组合；优选为碳酸钾。步骤(3)中，所述的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇与无机碱的摩尔比为1:1.5～1:2.5；优选为1:2。步骤(3)中，控制溶剂用量，使2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇的浓度为0.1～0.2g/mL；优选为0.17g/mL。步骤(3)中，所述的成环反应为在室温下搅拌反应2～10h；优选为在室温下搅拌反应6h。步骤(3)中，在反应结束后，直接抽滤，所得滤液不需进一步处理，在下一反应中直接使用。步骤(4)中，2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷与叔丁胺的摩尔比为1:2～1:3；优选为1:2。步骤(4)中，所述的缩合反应为在50～70℃下搅拌反应3～8h；优选为60℃下搅拌反应6h。步骤(4)中，在反应结束后，直接减压浓缩，即得。步骤(5)中，所述的水解反应的溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的任意一种或几种组合；优选为乙醇。步骤(5)中，控制溶剂用量，使1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇的浓度为0.5～1mol/mL；优选为0.72mol/mL。步骤(5)中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特布他林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)溴代反应：将如式I所示的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮；/n(2)还原反应：将如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮与还原剂在甲醇中反应，得到如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇；/n(3)成环反应：将如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇在碱性条件下进行成环反应，生成如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷；/n(4)缩合反应：将如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷与叔丁胺反应，生成如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇；/n(5)水解反应：将如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇在酸性条件水解，得到如式Ⅵ所示的1-(3,5-二羟基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇的盐，即为特布他林；/n

【技术特征摘要】
1.一种特布他林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)溴代反应：将如式I所示的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵反应，得到如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮；
(2)还原反应：将如式Ⅱ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮与还原剂在甲醇中反应，得到如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇；
(3)成环反应：将如式Ⅲ所示的2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙醇在碱性条件下进行成环反应，生成如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷；
(4)缩合反应：将如式Ⅳ所示的2-(3,5-二甲基氧基)环氧乙烷与叔丁胺反应，生成如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇；
(5)水解反应：将如式Ⅴ所示的1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇在酸性条件水解，得到如式Ⅵ所示的1-(3,5-二羟基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇的盐，即为特布他林；





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溴代反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚中的任意一种溶剂与甲醇的混合溶剂；其中，四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚中的任意一种溶剂与甲醇的体积比为2:1～4:1；所述的3,5-二甲氧基苯乙酮与四丁基三溴化铵的摩尔比为1:1.1～1:1.5。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的任意一种或几种组合；所述的还原...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭晓东，张广明，张冠亚，裴章宏，韩晓秋，
申请(专利权)人：扬州中宝药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32