一种消旋沙丁胺醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种消旋沙丁胺醇的制备方法，以5‑溴水杨醛为原料，与硼氢化钠经还原反应，得到中间体I；中间体I与氢化钠、卤化苄经烷基化反应，得到中间体II；中间体II与乙烯基三氟硼酸钾经交叉偶联反应，得到中间体III；中间体III与N‑溴代琥珀酰亚胺经加成反应，得到中间体IV；中间体IV与叔丁胺经烷基化反应，得到中间体V；中间体V在氢气氛围下发生脱保护反应，得到消旋沙丁胺醇。首次采用5‑溴水杨醛为反应原料降低生产成本，通过溴原子的引入，可使反应在5位上定向引入官能团，提高了反应的选择性和收率；不涉及高危剧毒试剂；首次将Suzuki‑Miyaura交叉偶联反应用于沙丁胺醇的合成中，使用催化量的钯催化剂，便可实现芳环上双键的高效引入，提高反应收率的同时降低了成本。

【技术实现步骤摘要】
一种消旋沙丁胺醇的制备方法
本专利技术涉及医药化工
，具体地说是一种消旋沙丁胺醇的制备方法。
技术介绍
沙丁胺醇(salbutamol)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁胺基)乙醇，分子式为C13H21NO3，分子量为239.31，CAS登记号：18559-94-9。沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(GSK)开发的强效速效选择性β-受体激动剂，于1968年首次上市，1988年在我国注册，商品名为Ventolin。沙丁胺醇是一种作用被广泛证实的β2受体激动剂，它的作用机制是通过选择性激动β2受体，使支气管平滑肌舒张，对支气管平滑肌中β2受体具有很强的选择性作用，适应症包括：哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物以其良好的药效，成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的首选药物。沙丁胺醇结构式如下：现有技术中的消旋沙丁胺醇的合成方法，主要有以下三类：1、以水杨醛为原料，经傅-克酰基化反应、亚胺合成、亲核取代、水解、钯碳还原得到沙丁胺醇，反应路线如下，但此路线存在以下缺点：(1)反应原料水杨醛上的酚羟基易氧化和发生亲核取代，使得反应工艺杂质增多；(2)傅-克酰基化反应具有区域选择性，会生成邻位异构体，导致反应收率下降；(3)反应生成亚胺不稳定，使得反应过程不可控，纯度下降。2、FranciscoAyala-Mata在2012年的Molecules中报道了如下的合成路线，在此种合成方法中，反应路线较长，且其中涉及氢化锂铝还原，正丁基锂拔溴等反应，对反应条件要求苛刻，存在安全隐患，不适合作为工业化生产的反应路线。3、2020年的TetrahedronLetters中报道了如下的合成路线，此反应过程不需要进行柱层析分离，但使用5-乙酰水杨酸甲酯为原料，价格昂贵，生产成本高，并且在酯的还原时用到红铝，红铝极易吸水，而且淬灭后产生大量的乙二醇单甲醚，增加了三废处理成本，同时产生的偏铝酸钠难以过滤，因此不宜进行大规模工业化生产。因此，提供一种收率高，原料易得，绿色环保且适合工业化生产要求的消旋沙丁胺醇的制备方法十分有必要。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术提供了一种消旋沙丁胺醇的制备方法，收率大幅提升，原料价低易得，反应过程中不涉及高危剧毒试剂，后处理时无需柱层析，既适合工业化生产要求又符合“绿色化学”理念。本专利技术采用的技术方案是：一种消旋沙丁胺醇的制备方法，包括以下步骤：S1、以5-溴水杨醛为原料，与硼氢化钠经还原反应，得到中间体I；S2、中间体I与氢化钠、卤化苄经烷基化反应，得到中间体II；S3、中间体II与乙烯基三氟硼酸钾经交叉偶联反应，得到中间体III；S4、中间体III与N-溴代琥珀酰亚胺经加成反应，得到中间体IV；S5、中间体IV与叔丁胺经烷基化反应，得到中间体V；S6、中间体V在氢气氛围下发生脱保护反应，得到消旋沙丁胺醇。优选地，在步骤S1中，将5-溴水杨醛溶于有机溶剂，降温至0～5℃后加入硼氢化钠，然后升至室温，搅拌反应，得到中间体I，反应方程式如下：中间体I；本专利技术首次以价廉易得的5-溴水杨醛为起始反应原料合成消旋沙丁胺醇，使生产成本大大降低；通过溴原子的引入，可使反应在5位上定向引入官能团，提高了反应的选择性和收率；在步骤S2中，将中间体I溶于有机溶剂，降温至0～5℃加入氢化钠，搅拌均匀后滴加卤化苄，然后升至室温，搅拌反应，得到中间体II，反应方程式如下：中间体I中间体II其中X为卤素；在这一步中，使用卤化苄对中间体I的羟基进行保护，有效避免了后续工艺过程中副反应的发生，杂质的引入；使用钯碳/H2体系来代替剧毒的肼类化合物进行脱保护，大大降低了反应过程中的污染，符合“绿色化学”理念；在步骤S3中，将中间体II溶于溶剂，加入乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂和碱，加热回流反应，得到中间体III，反应方程式如下：中间体II中间体III；本专利技术首次将Suzuki-Miyaura交叉偶联反应用于消旋沙丁胺醇的合成反应中，使用催化量的钯催化剂，便可实现芳环上双键的高效引入，提高反应收率的同时降低了生产成本；在步骤S4中，将中间体III溶于溶剂，加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下反应，得到中间体IV，反应方程式如下：中间体III中间体IV；在步骤S5中，将中间体IV和叔丁胺溶于有机溶剂，加热回流反应，减压浓缩，得到中间体V，反应方程式如下：中间体IV中间体V；在步骤S6中，将中间体V溶于有机溶剂，加入第二钯催化剂，于氢气氛围下室温搅拌反应，得到消旋沙丁胺醇，反应方程式如下：中间体V消旋沙丁胺醇。优选地，在步骤S1中，5-溴水杨醛与硼氢化钠的摩尔比为1：(1.1-1.5)，有机溶剂选自乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种。优选地，在步骤S2中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯中的一种，卤化苄选自氯化苄或溴化苄。优选地，在步骤S3中，中间体II、乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂、碱的摩尔比为1：(1.0-1.5)：(0.02～0.05)：(2.0～4.0)；优选地，在步骤S3中，第一钯催化剂为1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、醋酸钯和三苯基膦、氯化钯和三苯基膦中的一种；碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾中的一种，溶剂为异丙醇、正丙醇、四氢呋喃水溶液、甲苯中的一种。优选地，在步骤S4中，中间体III与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：(2-5)。优选地，在步骤S5中，有机溶剂选自异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种。优选地，在步骤S6中，有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种，第二钯催化剂为钯碳催化剂，中间体V与第二钯催化剂的质量比为1：(0.05-0.2)。优选地，第一钯催化剂为醋酸钯和三苯基膦时，醋酸钯和三苯基膦的摩尔比为1：3；第一钯催化剂为氯化钯和三苯基膦时，氯化钯和三苯基膦的摩尔比为1：3；四氢呋喃水溶液中四氢呋喃与水的体积比为9：1；第一钯催化剂为醋酸钯和三苯基膦时，将摩尔比为1：3的醋酸钯、三苯基膦一同加入反应体系中；第一钯催化剂为氯化钯和三苯基膦时，将摩尔比为1：3的氯化钯、三苯基膦一同加入反应体系中。与现有技术相比，本专利技术所提供的一种消旋沙丁胺醇的制备方法，1、首次采用价廉易得的5-溴水杨醛为反应原料合成沙丁胺醇，降低生产成本；并且，通过溴原子的引入，可使反应在5位上定向引入官能团，提高了反应的选择性和收率；2、使用卤化苄对中间体I的羟基进行保护，有效避免了后续工艺过程中副反应的发生，杂质的引入；在脱保护时使用钯碳/H2体系代替剧毒的肼类化合物，大大降低了反应过程中的污染，符合“绿色化学”理本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、以5-溴水杨醛为原料，与硼氢化钠经还原反应，得到中间体I；/nS2、中间体I与氢化钠、卤化苄经烷基化反应，得到中间体II；/nS3、中间体II与乙烯基三氟硼酸钾经交叉偶联反应，得到中间体III；/nS4、中间体III与N-溴代琥珀酰亚胺经加成反应，得到中间体IV；/nS5、中间体IV与叔丁胺经烷基化反应，得到中间体V；/nS6、中间体V在氢气氛围下发生脱保护反应，得到消旋沙丁胺醇。/n

【技术特征摘要】
1.一种消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以5-溴水杨醛为原料，与硼氢化钠经还原反应，得到中间体I；
S2、中间体I与氢化钠、卤化苄经烷基化反应，得到中间体II；
S3、中间体II与乙烯基三氟硼酸钾经交叉偶联反应，得到中间体III；
S4、中间体III与N-溴代琥珀酰亚胺经加成反应，得到中间体IV；
S5、中间体IV与叔丁胺经烷基化反应，得到中间体V；
S6、中间体V在氢气氛围下发生脱保护反应，得到消旋沙丁胺醇。


2.根据权利要求1所述的一种消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，
在步骤S1中，将5-溴水杨醛溶于有机溶剂，降温至0～5℃后加入硼氢化钠，然后升至室温，搅拌反应，得到中间体I；
在步骤S2中，将中间体I溶于有机溶剂，降温至0～5℃加入氢化钠，搅拌均匀后滴加卤化苄，然后升至室温，搅拌反应，得到中间体II；
在步骤S3中，将中间体II溶于溶剂，加入乙烯基三氟硼酸钾、第一钯催化剂和碱，加热回流反应，得到中间体III；
在步骤S4中，将中间体III溶于溶剂，加入N-溴代琥珀酰亚胺，室温下反应，得到中间体IV；
在步骤S5中，将中间体IV和叔丁胺溶于有机溶剂，加热回流反应，减压浓缩，得到中间体V；
在步骤S6中，将中间体V溶于有机溶剂，加入第二钯催化剂，于氢气氛围下室温搅拌反应，得到消旋沙丁胺醇。


3.根据权利要求2所述的一种消旋沙丁胺醇的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，5-溴水杨醛与硼氢化钠的摩尔比为1：(1.1-1.5)，有机溶剂选自乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种。


4.根据权利要求2所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇中选，王东，左常江，梁利花，苏娟，
申请(专利权)人：青岛职业技术学院，
类型：发明
国别省市：山东;37