一种来曲唑片及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种来曲唑片及其制备方法，所述来曲唑片包括片芯和包衣，所述片芯包括质量百分含量为1‑4％的来曲唑和余量的辅料，所述辅料包括稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂，所述热熔粘合剂包括重量比为(5‑10)：(3‑10)的泊洛沙姆和聚乙二醇，所述稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比为(45‑85)：(8‑22)：(8‑22)。本发明专利技术提供了一种来曲唑片及其制备方法，通过组分的合理配伍以及适当的制备方法，安全有效地提高了来曲唑片的混合均匀度和来曲唑的溶出度，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。

【技术实现步骤摘要】
一种来曲唑片及其制备方法
本专利技术涉及药物制备
，更具体地，涉及一种来曲唑片及其制备方法。
技术介绍
来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，为非甾体类药物，其结构式如下：来曲唑为人工合成的苄三唑类衍生物，是第三代非甾体类高选择性芳香化酶抑制剂，通过与细胞色素P450芳香化酶中亚铁血红素的铁原子结合，特异性地抑制非甾体芳香化酶，减少肾上腺激素(主要是雄烯二酮和睾酮)向雌二醇的转化幅度，降低机体雌激素水平，从而减少雌激素对肿瘤生长的刺激。临床上主要用于雌激素依赖性疾病，如绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强，但其水溶性差，导致其制成口服固体制剂后溶出度低，进而影响到其体内生物利用度。另外，来曲唑在制成的口服固体制剂中整体含量偏小，混合均匀度难以符合要求。目前，现有技术主要是通过原料药微粉化加工并采用粉末直接压片的工艺生产来曲唑片，以期望提高来曲唑的溶出度，采用等量递加的混合工艺，以期望解决来曲唑的混合均匀度。但是，来曲唑经过微粉化后粒径和密度远小于其它辅料，在粉体表面吸附并不牢固，在物料转移和压片过程中，容易引起脱混现象，脱混后其更易漂浮和黏附于制剂设备上，会损失物料和造成粉尘污染的问题，混合体系不稳定，导致放置或生产过程中物料混合不均匀，无法获得满意的均匀度，来曲唑的溶出度也受到影响。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种来曲唑片及其制备方法，安全有效地提高来曲唑片的混合均匀度和来曲唑的溶出度，进而达到和原研药相同的标准，符合临床应用要求。本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种来曲唑片，包括片芯和包衣，所述片芯包括1-4wt％的来曲唑和余量的辅料，所述辅料包括稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂，所述热熔粘合剂包括重量比为(5-10)：(3-10)的泊洛沙姆和聚乙二醇，所述稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比为(45-85)：(8-22)：(8-22)。本专利技术所述来曲唑为经过微粉化处理的来曲唑，其粒径不大于20um。所述聚乙二醇优选为聚乙二醇6000和/或聚乙二醇8000。所述泊洛沙姆优选泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆237。现有技术一般采用微粉化工艺，但微粉化后若使用微粉硅胶作为润滑剂，则在物料转移和压片过程中容易引起脱混现象，脱混后导致微粉硅胶润滑作用不能充分发挥，而且来曲唑物料混合不均匀导致来曲唑的溶出度也受到影响，进而难以达到临床应用要求。本专利技术经过研究发现，采用包括重量比为(5-10)：(3-10)的泊洛沙姆和聚乙二醇为热熔粘合剂，且控制稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比在上述范围内时，利用适当的制备方法可获得混合均匀度和来曲唑溶出度均较优的来曲唑片，符合临床应用要求。优选地，所述稀释剂包括微晶纤维素和乳糖。更优选地，所述稀释剂由重量比为(5-20)：(40-65)的微晶纤维素和乳糖组成。其中，微晶纤维素可为现有技术中常用于片剂的微晶纤维素，优选为微晶纤维素101。粉末直接压片工艺选择的多为微晶纤维素102，粒径大流动性好，但是和微粉化的来曲唑粒径差距较大，转移或者压片过程中来曲唑易脱混，导致混合均匀度差。本专利技术突破常规选择微晶纤维素101，其粒度比102更小，制粒后混合性能更好。乳糖作为来曲唑片的主要辅料，在发挥其填充、载体作用的基础上，为了使来曲唑更好地分散，优选乳糖200M。优选地，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠和玉米淀粉。在本专利技术的优选实施方式中，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑1-4％、微晶纤维素5-20％、乳糖40-65％、羧甲基淀粉钠3-7％、玉米淀粉5-15％、泊洛沙姆5-10％、聚乙二醇3-10％和硬脂酸镁0.5-1.5％。更优选地，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑2.5％、微晶纤维素10.5％、乳糖61.5％、羧甲基淀粉钠5％、玉米淀粉9.5％、泊洛沙姆5％、聚乙二醇5％和硬脂酸镁1％。优选地，为进一步提高来曲唑片的溶出度和兼顾其物化性质，所述片芯的硬度为30-80N，直径为6.00-6.20mm，中心厚度为3.00-3.20mm。本专利技术所述包衣包覆在所述片芯外表面。所述包衣可采用现有技术中来曲唑片的常用包衣材料，比如欧巴代295B620003，其重量为所述片芯的2-4％，即控制包衣增重2-4％，优选为增重3％。本专利技术还提供上述来曲唑片的制备方法。本专利技术所提供的制备方法包括将所述片芯组分分步热熔制粒的步骤，其中，将来曲唑、部分稀释剂和部分热熔粘合剂混合进行第一次热熔制粒。经过实验证明，采用本专利技术的制备方法，可以有效保证来曲唑片内物料混合的均匀性和来曲唑的溶出度。优选地，将来曲唑、聚乙二醇和部分乳糖混合进行第一次热熔制粒。进一步地，经过所述第一次热熔制粒后，将所得颗粒、剩余乳糖、泊洛沙姆、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合进行第二次热熔制粒，再将硬脂酸镁与所述第二次热熔制粒得到的颗粒混合，压片，可得片芯。优选地，第一次和第二次热熔制粒均采用热熔制粒机完成。在上述制备方法中，将乳糖分成两部分进行添加，并且将第一部分乳糖优先加入到热熔制粒机中，再加入来曲唑和聚乙二醇，可减少设备对物料的吸附，并且在该制粒步骤中利用聚乙二醇，实现对来曲唑和乳糖的固定结合成粒，然后再将剩余乳糖、泊洛沙姆、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠与第一次热熔所得颗粒混合，制粒，实现了来曲唑-乳糖颗粒和更多的辅料固定一起成粒，均匀分散，最后再将硬脂酸镁加入混合，最终得到的混合物组分分布均匀，从而精确保证了压片后形成的片芯中来曲唑的溶出度。优选地，进行所述第一次热熔制粒时，所用乳糖的重量为来曲唑的5-15倍。这样可将乳糖的作用充分发挥，得到均匀度更高的产品。在本专利技术的优选实施方式中，进行第一次热熔制粒过程中，设置保温温度为55℃，混合5-10分钟(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，设置保温温度为65℃，当物料温度达到65±3℃(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，继续搅拌5分钟后，在保温层中通入冷却水迅速冷却，当物料温度降到37℃以下时出料，过40目筛制粒。进行第二次热熔制粒过程中，设置保温温度为45℃，混合5-10分钟(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，设置保温温度为52℃，当物料温度达到52±3℃(搅拌转速2-6r/s，切碎转速10-30r/s)，继续搅拌5分钟后，在保温层中通入冷却水迅速冷却，当物料温度降到37℃以下时出料，过30目筛制粒。优选地，所述混合采用混合桶旋转混合，为避免与硬脂酸镁过度混合，混合桶旋转的速度控制在8-15rpm，混合桶旋转的时间为3-8min。本专利技术所述压片步骤可以参考现有技术，为了更好地适应上述各组分形成的混合物的松密度等特性，优选压片时控制片芯硬度为30-80N。在压片完成得到片芯后，进行下一步骤的包衣操作以形成具有包衣的来曲唑片。本专利技术包衣过程本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种来曲唑片，包括片芯和包衣，其特征在于，所述片芯包括质量百分含量为1-4％的来曲唑和余量的辅料，所述辅料包括稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂，所述热熔粘合剂包括重量比为(5-10)：(3-10)的泊洛沙姆和聚乙二醇，所述稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比为(45-85)：(8-22)：(8-22)。/n

【技术特征摘要】
1.一种来曲唑片，包括片芯和包衣，其特征在于，所述片芯包括质量百分含量为1-4％的来曲唑和余量的辅料，所述辅料包括稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂，所述热熔粘合剂包括重量比为(5-10)：(3-10)的泊洛沙姆和聚乙二醇，所述稀释剂、崩解剂和热熔粘合剂的重量比为(45-85)：(8-22)：(8-22)。


2.根据权利要求1所述的来曲唑片，其特征在于，所述稀释剂包括微晶纤维素和乳糖；
和/或，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠和玉米淀粉。


3.根据权利要求1或2所述的来曲唑片，其特征在于，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑1-4％、微晶纤维素5-20％、乳糖40-65％、羧甲基淀粉钠3-7％、玉米淀粉5-15％、泊洛沙姆5-10％、聚乙二醇3-10％和硬脂酸镁0.5-1.5％。


4.根据权利要求3所述的来曲唑片，其特征在于，以重量百分比计，所述片芯包括以下组分：来曲唑2.5％、微晶纤维素10.5％、乳糖61.5％、羧甲基淀粉钠5％、玉米淀粉9.5％、泊洛沙姆5％、聚乙二醇5％和硬脂酸镁1％。

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，王环宇，张莉菲，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11