双释放片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种双释放片，包括片芯和包覆在片芯外的速释层，片芯包括素片和包覆在素片外的肠溶包衣，素片包括以下重量份数的组分：60份～90份的药物活性成分，30份～100份的填充剂，3份～10份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂，肠溶包衣的重量份数为10份～25份；速释层包括以下重量份数的组分：10份～40份的药物活性成分，100份～450份的填充剂，5份～15份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂。本发明专利技术还涉及一种双释放片的制备方法。本发明专利技术的双释放片生产工艺简化，生产效率高，起效迅速，治疗效果好且不良反应小。

【技术实现步骤摘要】
双释放片及其制备方法
本专利技术涉及一种片剂及其制备方法，尤其是盐酸多西环素片剂及其制备方法，属于医药

技术介绍
盐酸多西环素是一种半合成四环素类抗生素，作为第二代四环素，其口服吸收好，疗效显著，临床上广泛用于治疗各种感染，如上呼吸道感染、淋巴结炎、扁桃体炎、老年慢性支气管炎、胆道感染、泌尿生殖器感染及痤疮。但盐酸多西环素对肠胃部有较强的刺激性，常引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等肠胃部不良反应，导致患者用药的顺应性和药物治疗效果降低。盐酸多西环素的化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a,-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，结构式如下：。盐酸多西环素属于抗生素的一种，其吸收部位在胃肠道的上端，但其有强烈的胃刺激性及酸不稳定性。盐酸多西环素水溶性很好，普通制剂在胃部即全部释放，容易刺激胃部，引起胃部不适。缓释制剂则由于释放缓慢，难以达到快速起效的目的。目前市售的盐酸多西环素肠溶片(Doryx)为微丸压片，其对处方及工艺的要求非常高，一方面要防止小丸与辅料在混合及压片过程中分层，另一方面又要保证压片过程中小丸不被压碎。因此，微丸压片技术目前是制剂领域比较难攻克的一个难题。市售品盐酸多西环素肠溶片(制备方法公开于美国专利文献US6958161和美国专利文献US8715724中)由盐酸多西环素肠溶小丸、无水乳糖、玉米淀粉、交联聚维酮及硬脂酸镁组成。其中无水乳糖和玉米淀粉作稀释剂，交联聚维酮作崩解剂，硬脂酸镁作润滑剂。盐酸多西环素含药小丸采用挤出滚圆法制备，由于盐酸多西环素性质干涩，制粒时水分难以浸润，采用0.6mm～0.8mm孔径的筛网挤出效果较好，若采用0.6mm以下的筛网挤出，会使挤出阻力增大，导致物料糊化，烧焦等，从而使挤出滚圆部分小丸总收率减少及小丸有关物质也会增加。过大粒径的含药小丸包覆隔离衣与肠溶衣后，最终得到的肠溶小丸粒径达到0.8mm～1.2mm，由于肠溶小丸与无水乳糖和玉米淀粉粒径相差较大，使混合及压片过程中小丸易与辅料分离，导致较差的片剂含量均匀度；同时较大粒径的丸芯也使得压片过程中小丸易被压碎，导致片剂在胃部释放过多，易引起强烈的胃刺激性甚至使药物失效。另一方面，处方中加入了大量的无水乳糖和玉米淀粉，处方的流动性及可压性非常差，差的处方流动性使小丸与辅料分离进一步加剧，使片剂含量均匀度更差；差的可压性使压片过程中片剂易出现顶裂，另外较差的可压性也使得片剂硬度较低，在包装及运输过程中片剂容易断裂、磕边、磨损等情况。中国专利文献CN101596162B（申请号：200810038528.2）公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸，其采用包衣锅或流化床设备，通过结合剂将盐酸多西环素粘合至空白丸芯上形成药物涂层，然后将该含药丸芯包覆肠溶层，之后再将该肠溶微丸装在胶囊壳内。无论采用包衣锅或流化床进行上药，均易造成小丸粘连且工序耗时极长。虽然该专利技术的专利技术人通过增大空白丸芯粒径及降低药物载量以试图解决上述缺陷，但过低的药物含量会导致最终产品尺寸过大，给病人口服带来极大的不便，降低给药顺应性；而在胶囊填充过程中，丸芯粒径过大，会造成装量差异非常大，难以实现工业化生产。此外，在采用包衣锅或流化床进行上药过程中，药粉一部分通过结合剂粘附在空白丸芯上，而另一部分药粉自身也会通过粘合剂相互粘结在一起形成小丸，使最终得到的小丸大小不均一、药物含量分布不均匀且圆整度非常差。小丸粒度分布过宽导致有用小丸收率极低，而差的小丸圆整度会导致小丸包衣不均匀，使其在酸液内的溶出会随储存时间延长而增加，从而失去了该产品能在酸液中控制释放的特性。中国专利文献CN104042575A（申请号：201310082452.4）公开了一种多西环素调释微丸及制剂，是先利用空白丸芯上药制备盐酸多西环素载药微丸，然后将微丸与适量的包衣材料混合包衣后制得盐酸多西环素调释微丸，最后将辅料通过粘合剂黏附在盐酸多西环素调释微丸表面得到微丸颗粒，将微丸颗粒直接压片，或将盐酸多西环素调释微丸与辅料制成的缓冲颗粒混合后压片，得到微丸片。该专利的盐酸多西环素调释微丸制备方法同CN101596162B（申请号：200810038528.2）中的缓释微丸制备方法，存在同样的问题，上药制备载药微丸的制备效率低，而且药物涂敷过程中难以上药均匀，产业化生产难以保证药品的质量。中国专利文献CN102579408A（申请号：201210072362.2）公开了一种盐酸多西环素双释放制剂，是由50%～85%的速释微丸和50%～15%的迟释微丸两种不同释放性能的微丸混合组成。首先按配方制备出微丸丸芯，由微丸丸芯制备速释微丸，再由速释微丸制备迟释微丸，最后将速释微丸和迟释微丸按比例填充胶囊，得盐酸多西环素双释放胶囊。该专利的制备过程中，需要两种微丸装填胶囊，对胶囊灌装设备的要求高，使用目前国内的胶囊灌装设备，速释微丸和迟释微丸无法准确按规定的比例下料，导致产品盐酸多西环素的释放度不稳定，不能符合规定的质量标准，而且产品实际产业化难度大，生产中批间差异大。中国专利文献CN201310082452.4（申请号：201310082452.4）公开了一种多西环素调释微丸及制剂的制备方法，其采用流化床溶液上药法制备盐酸多西环素含药丸芯，包覆肠溶衣得到肠溶微丸，再将肠溶微丸与适宜辅料通过离心造粒机制备得到微丸颗粒，最后将微丸颗粒与缓冲颗粒混合后进行压片。由于盐酸多西环素性质干涩，采用流化床溶液上药法很难将药物附着在空白丸芯表面，掉粉非常严重，造成最终有用含药小丸收率非常低，难以实现商业化生产。为了提高肠溶微丸的抗压强度，通过离心制粒技术，将肠溶微丸与适宜辅料进一步制备成微丸颗粒。由于离心制粒机干燥效率较差，喷入纯化水后，微丸颗粒难以及时干燥，部分残存的水分会将肠溶微丸的肠溶衣被溶解，最终导致该制剂在胃部释放过多，易引起强烈的胃刺激性甚至使药物失效。此外，该专利技术生产工序繁琐，耗时极长，效率极低，不适于商业化大生产的要求。中国专利文献CN105796517B（申请号：201610164251.2）公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸，其采用包衣锅或流化床设备，通过结合剂将盐酸多西环素粘合至空白丸芯上形成药物涂层，然后将该含药丸芯包覆肠溶层，肠溶层中含有致孔剂，可以在酸性介质中部分释放。此肠溶微丸再与其他辅料混合后压片。该专利的肠溶微丸是在肠溶衣中添加致孔剂，从而实现在胃中的部分释放，但是此方法并不可靠，因为药物在胃部的留存时间并不固定，大概在15min～2h之间，受饭前、饭后、与饭同服以及个人的胃动力快慢影响很大。而该专利仅仅提供了20min内溶出量＜30%的数据，没有考虑到如果药物在胃部停留时间过长，是否有更多的药物溶出。由于无法确定药物在不同人的胃部停留时间的长短，也就无法控制在不同人的胃部的释放量，会造成很大的个体差异。而且此专利的生产方法也存在问题，上药制备载药微丸的制备效率低，而且药物涂敷过程中难以上药均匀，微丸压片存在分层，需要对微丸和辅料进行筛分，使其粒度接近，以减本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双释放片，其特征在于：包括片芯和包覆在所述片芯外的速释层，所述片芯包括素片和包覆在所述素片外的肠溶包衣；/n所述素片包括以下重量份数的组分：60份～90份的药物活性成分，30份～100份的填充剂，3份～10份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂；/n所述肠溶包衣的重量份数为10份～25份；/n所述速释层包括以下重量份数的组分：10份～40份的药物活性成分，100份～450份的填充剂，5份～15份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种双释放片，其特征在于：包括片芯和包覆在所述片芯外的速释层，所述片芯包括素片和包覆在所述素片外的肠溶包衣；
所述素片包括以下重量份数的组分：60份～90份的药物活性成分，30份～100份的填充剂，3份～10份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂；
所述肠溶包衣的重量份数为10份～25份；
所述速释层包括以下重量份数的组分：10份～40份的药物活性成分，100份～450份的填充剂，5份～15份的崩解剂，1份～5份的助流剂，0.5份～3份的润滑剂。


2.根据权利要求1所述的双释放片，其特征在于：还包括包覆在所述速释层外的胃溶包衣，所述胃溶包衣的重量份数为10份～50份。


3.根据权利要求2所述的双释放片，其特征在于：所述肠溶包衣包括肠溶材料、增塑剂和抗粘剂；
所述胃溶包衣包括成膜材料、增塑剂、抗粘剂和色素；所述肠溶材料是丙烯酸树脂类、领苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯和虫胶中的一种或多种，所述成膜材料是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和豌豆淀粉中的一种或多种，所述增塑剂是柠檬酸酯类、领苯二甲酸酯类和磷酸酯类中的一种或多种，所述胃溶包衣的抗粘剂是滑石粉和硬脂酸镁中的一种或两种，所述色素是水溶色素或不水溶性色素。


4.根据权利要求1所述的双释放片，其特征在于：所述填充剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、异麦芽酮糖醇和磷酸氢钙中的一种或多种；所述助流剂是二氧化硅或气相二氧化硅；所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种；所述崩解剂是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的双释放片，其特征在于：所述速释层质量是片芯质量的1倍～5倍；所述素片中的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢熀兴，韩志宏，
申请(专利权)人：上海汉维生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31