【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】增强过继输注T细胞持久性的方法相关申请的交叉引用背景本申请要求2018年3月21日提交的美国临时申请号62/646,180和2018年4月11日提交的德国专利申请102018108612.1的优先权，各自内容透过引用整体并人本文。1.
本公开提出了改善T细胞疗效的方法。一方面，本公开进一步提出了增强用于过继细胞转移或治疗(ACT)的T细胞的持久性的方法。透过本公开进一步提出了能够预测过继输注T细胞持久性的细胞因子敏感性测定(CSA)和相关方法。本公开还提出了有此需要受试者的癌症治疗方法以及透过本文描述的方法产生的T细胞群。2.技术背景过继细胞转移或治疗(ACT)是一种免疫疗法，其涉及离体分离和扩增抗原特异性T细胞，以便将该细胞过继转移回患者。尽管ACT在治疗血液恶性病和黑色素瘤中已经获得临床益处，但其在治疗大多数实体瘤中的疗效通常有限，因为转移的T细胞不能发挥作用并无法在体内持续存在。对肿瘤相关抗原(TAA)的耐受性和抑制性肿瘤环境引起的肿瘤特异性T细胞抑制等因素可能导致这种失败。此外，广泛培养肿...
【技术保护点】
1.权利要求内容为：
/n一种产生T细胞的方法，其包括：/n从至少一个个体中获得T细胞，/n激活T细胞，/n将激活T细胞的第一部分扩增一段时间，/n在存在至少一种细胞因子的情况下培养扩增T细胞，/n在培养T细胞中测量细胞因子反应，/n确定产生最大细胞因子反应的该段时间，和/n使激活T细胞的第二部分扩增产生最大细胞因子反应的该段时间。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180411 DE 102018108612.1;20180321 US 62/646,1801.权利要求内容为：
一种产生T细胞的方法，其包括：
从至少一个个体中获得T细胞，
激活T细胞，
将激活T细胞的第一部分扩增一段时间，
在存在至少一种细胞因子的情况下培养扩增T细胞，
在培养T细胞中测量细胞因子反应，
确定产生最大细胞因子反应的该段时间，和
使激活T细胞的第二部分扩增产生最大细胞因子反应的该段时间。
2.权利要求1所述的方法，其还包括在培养之前冷冻激活T细胞的扩增第一部分。
3.权利要求2所述的方法，其还包括在培养之前解冻激活T细胞的冷冻扩增第一部分。
4.权利要求3所述的方法，其还包括在培养之前静置激活T细胞的解冻扩增第一部分。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中T细胞被合有抗CD3抗体和抗CD28抗体的刺激物激活。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该段时间为激活后约1天至约15天、约2天至约14天、约3天至约13天、约3天至约12天、约3天至约11天、约3天至约10天、约3天至约9天、约3天至约8天、约3天至约7天、约3天至约6天、约3天至约5天、约3天至约4天、约4天至约6天或约4天至约5天。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述至少一种细胞因子选自白细胞介素2(IL2)、白细胞介素7(IL7)、白细胞介素15(IL15)及其组合组成的组。
8.权利要求7所述的方法，其中IL-2的浓度为约10U/ml至约500U/ml、约10U/ml至约450U/ml、约10U/ml至约400U/ml、约10U/ml至约350U/ml、约10U/ml至约300U/ml、约10U/ml至约250U/ml、约10U/ml至约200U/ml、约10U/ml至约150U/ml、约10U/ml至约100U/ml、约10U/ml至约50U/ml、约20U/ml至约40U/ml、约25U/ml至约35U/ml或约30U/ml至约35U/ml。
9.权利要求7所述的方法，其中IL-7的浓度为0.1ng/ml至50ng/ml、0.1ng/ml至45ng/ml、0.1ng/ml至40ng/ml、0.1ng/ml至35ng/ml、0.1ng/ml至30ng/ml、0.1ng/ml至25ng/ml、0.1ng/ml至20ng/ml、0.1ng/ml至15ng/ml、0.1ng/ml至10ng/ml、0.1ng/ml至5ng/ml、0.1ng/ml至4ng/ml、0.1ng/ml至3ng/ml、0.1ng/ml至2ng/ml、0.1ng/ml至1ng/ml或0.1ng/ml至0.5ng/ml。
10.权利要求7所述的方法，其中IL-15的浓度为0.1ng/ml至50ng/ml、0.1ng/ml至45ng/ml、0.1ng/ml至40ng/ml、0.1ng/ml至35ng/ml、0.1ng/ml至30ng/ml、0.1ng/ml至25ng/ml、0.1ng/ml至20ng/ml、0.1ng/ml至15ng/ml、0.1ng/ml至10ng/ml、0.1ng/ml至5ng/ml、0.1ng/ml至4ng/ml、0.1ng/ml至3ng/ml、0.1ng/ml至2ng/ml、0.1ng/ml至1ng/ml或0.1ng/ml至0.5ng/ml。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述细胞因子反应选自幼稚T细胞(TN)和/或干记忆T细胞(Tscm)/T中央记忆(Tcm)的增殖增加、细胞凋亡减少、细胞群增加及其组合的一种或多种。
12.权利要求4所述的方法，其中，静置在约0.5小时至约48小时、约0.5小时至约36小时、约0.5小时至约24小时、约0.5小时至约18小时、约0.5小时至约12小时、约0.5小时至约6小时、约1小时至约6小时、约2小时至约5小时、约3小时至约5小时、约4小时至约6小时、约1小时至约24小时、约2至约24小时、约12至约48小时、约0.5小时至约120小时、约0.5小时至约108小时、约0.5小时至约96小时、约0.5小时至约84小时、约0.5小时至约72小时或约0.5小时至约60小时的一段时间内进行。
13.权利要求5所述的方法，其中，抗CD3抗体和抗CD28抗体各自的浓度为约0.1μg/ml至约10.0μg/ml、约0.1μg/ml至约8.0μg/ml、约0.1μg/ml至约6.0μg/ml、约0.1μg/ml至约4.0μg/ml、约0.1μg/ml至约2.0μg/ml、约0.1μg/ml至约1.0μg/ml、约0.1μg/ml至约0.8μg/ml、约0.1μg/ml至约0.6μg/ml、约0.1μg/ml至约0.5μg/ml、约0.1μg/ml至约0.25μg/ml、约0.2μg/ml至约0.5μg/ml、约0.2μg/ml至约0.3μg/ml、约0.3μg/ml至约0.5μg/ml、约0.3μg/ml至约0.4μg/ml或约0.4μg/ml至约0.5μg/ml。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，激活在约1小时至约120小时、约1小时至约108小时、约1小时至约96小时、约1小时至约84小时、约1小时至约72小时、约1小时至约60小时、约1小时至约48小时、约1小时至约36小时、约1小时至约24小时、约2小时至约24小时、约4小时至约24小时、约6小时至约24小时、约8小时至约24小时、约10小时至约24小时、约12小时至约24小时、约12小时至约72小时、约24小时至约72小时、约6小时至约48小时、约24小时至约48小时、约6小时至约72小时或约1小时至约12小时的时间段内进行。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述获得的T细胞为CD3+CD8+T细胞。
16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其还包括收集激活T细胞的扩增第二部分用于输注至所述至少一名供体、患者或个体。
17.一种治疗癌症患者的方法，包括向该患者给予有效量的权利要求1-16中任一项所述的收集的激活T细胞的扩增第二部分。
18.权利要求17所述的方法，其中T细胞从患者身上获得。
19.权利要求17所述的方法，其中T细胞从健康供体身上获得。
20.权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌(HCC)、结直肠癌(CRC)、胶质母细胞瘤(GB)、胃癌(GC)、食道癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌(PC)、肾细胞癌(RCC)、良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌(PCA)、卵巢癌(OC)、黑色素瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、梅克尔细胞癌(MCC)、小细胞肺癌(SCLC)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性骨髓性白血病(AML)、胆囊癌和胆管癌(GBC、CCC)、膀胱癌(UBC)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)和子宫癌(UEC)所组成的组。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述的收集的激活T细胞的扩增第二部分和药用载剂。
22.一种增加T细胞生长的方法，其包括：
从至少一名健康供体、患者或个体获得T细胞，
激活T细胞，
激活后扩增激活T细胞约3天至约5天，
收集扩增T细胞用于输注至所述至少一名健康供体、患者或个体，
其中，相较于激活后扩增约7天或更长时间的激活T细胞，扩增约3天至约5天的T细胞生长较多。
23.权利要求22所述的方法，其中所述T细胞在激活后扩增约4天，并且其中T细胞的生长大于激活后扩增约7天或更长时间的激活T细胞。
24.权利要求22-23中任一项所述的方法，其中所述扩增T细胞为CD4+和/或CD8+T细胞。
25.权利要求22-24中任一项所述的方法，其中T细胞被含有抗CD3抗体和抗CD28抗体的刺激物激活。
26.权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述扩增约3天至约5天的T细胞用于需要癌症治疗患者的过继免疫疗法，其中所述癌症选自肝细胞癌...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿尔珀特，
申请(专利权)人：伊玛提克斯美国公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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