取代联苯类化合物及其制备方法、用途和药物组合物技术

本发明专利技术公开了能够阻断PD‑1/PD‑L1信号通路的免疫检查点抑制剂取代联苯类化合物及其制备方法、用途和药物组合物，该类化合物如下式Ⅰ所示，或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物。该类化合物结构新颖，可口服给药，解决了单抗类免疫检查点抑制剂的治疗和耐药的缺陷，且作为小分子抑制剂制备简单，方便工业生产。

【技术实现步骤摘要】
取代联苯类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
本专利技术涉及药物化学技术，尤其涉及取代联苯类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。
技术介绍
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病。目前来讲，肿瘤治疗的方式包括手术、放疗、化疗以及靶向治疗等。肿瘤免疫治疗，是指通过刺激机体免疫系统来提高抗肿瘤免疫效应，从而抑制和杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗的研究已有近百年历史，随着肿瘤学，免疫学以及分子生物学的综合发展和交叉渗透，免疫治疗取得了多方面的成果，为肿瘤治疗带来了新希望。免疫检查点抑制剂是目前比较火热的免疫治疗药物。肿瘤细胞通过上调免疫检查点受体的表达，抑制免疫细胞T细胞活性，完成肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫检查点抑制剂则是通过抑制免疫检查点通路，解除免疫细胞T细胞的抑制，激活机体对肿瘤细胞的免疫杀伤，实现肿瘤治疗的作用。目前，已发现的免疫检查点有CTLA-4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4)，PD-1(Programmedcelldeath1)和TIM3(Tcellmembrane3)等(见DrewM.Pardoll,NatureReviewCancer,2012,12,252)。程序性死亡受体1(PD-1)是一类免疫球蛋白，属于CD28超家族。PD-1由288个氨基酸组成，拥有一个免疫球蛋白可变区域和细胞质区域。与CTLA-4及其他家族蛋白不同的是，PD-1是单分子结构，且人与鼠的PD-1蛋白存在大约60％的相同氨基酸序列，而CTLA-4仅为16％。PD-1作为一类免疫检查点抑制剂，在胸腺细胞有表达，并且激活的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突细胞均可以上调PD-1的表达。多项关于PD-1缺陷小鼠的研究中显示，这些PD-1缺陷小鼠易患自身免疫疾病。PD-1有两类天然配体，PD-L1和PD-L2。当激活的T细胞上调PD-1的表达时，机体会通过产生PD-1的配体与PD-1结合从而抑制T细胞活性。然而肿瘤细胞也能通过表达PD-L1，从而抑制机体的抗肿瘤免疫活性(见YasumasaIshida,YasutoshiAgata,etal.TheEMBOJournal,1992,11,3887)。因此，抑制PD-1/PD-L1信号通路，可修复机体抗肿瘤免疫活性，以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的抑制剂研究也成为一项研究热点。2014年，百时美施贵宝和默沙东分别上市了靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体nivolumab和pembrolizumab用于黑色素瘤的治疗。随后罗氏和阿斯利康也上市各自的抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体药物atezolizumab和durvalumab。国内的恒瑞和百济神州的单克隆药物也进入了三期临床，预计于年内上市。目前已经上市的PD-1/PD-L1信号通路抑制剂均是单克隆抗体药物，然而单克隆抗体药物口服生物利用度较差，且生产较为昂贵困难。临床研究也显示，单克隆抗体药物由于自身较长的半衰期和难控制免疫应答，导致了多种机体免疫相关的不良反应。目前为止，市场上仍没有非抗体类的PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂。因此，研制具有良好抗肿瘤活性的新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有重大意义。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一系列通过调控PD-1/PD-L1信号通路，以肿瘤免疫疗法来治疗多种相关肿瘤疾病的取代联苯类化合物；本专利技术的第二目的是提供所述取代联苯类化合物的制备方法；本专利技术的第三目的是提供所述的含有取代联苯类化合物的药物组合物。技术方案：为了实现上述目的，如本专利技术所述一种如下式I所示的取代联苯类化合物：X1,X2,X3,X4独立地为氮或碳；R1独立地为氢,氘,卤素,-(CH2)1-6NR5R6,-O-(CH2)1-6NR5R6,-NR5R6,-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6R5R6,-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6NR5R6,-C(O)NR5R6,-COO-(CH2)0-6NR5R6,-S-(CH2)1-6NR5R6,-S(O)2-(CH2)0-6NR5R6,-(CH2)1-6R5R6；R1中，所述的R5或R6独立地选自下列基团：氢,卤素,C1-4烷基,取代或未取代羟基,取代或未取代氨基,C1-4烷氧基,氰基,三氟甲基,C1-4羧基,C1-4酯基或C1-4酰胺基；其中所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基被以下一个或多个任意取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；或者R5、R6和它们相连的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环，所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂原子数为1-4个；R2独立地为氢,氘,卤素,-OR7,-N3,硝基,氰基,三氟甲基,-NR7,-S(O)2R7,-C(O)R7,-COOR7,OC(O)R7,C1-4羧基,C1-4酯基或C1-4酰胺基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,芳环，芳杂环；其中所述的R7独立地选自下列基团：氢,卤素,C1-4烷基,取代或未取代羟基,取代或未取代氨基,C1-4烷氧基,氰基,三氟甲基,C1-4羧基,C1-4酯基或C1-4酰胺基；其中所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基被以下一个或多个任意取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R3为氢、氘、氰基、卤素、乙烯基、三氟甲基、甲氧基或C1-4烷基；每个R4独立地为氢、氘或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或相邻两个R4与苯环的两个原子形成4-7元取代或未取代的碳环或杂环；其中所述的取代的烷基或取代的烷氧基的取代基是下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-4羧基、C1-4酯基或C1-4酰胺基；所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的任意一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基被以下任意一个或多个取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当相邻的两个R4和与它们相连的苯环上的两个原子共同形成4-7元的取代的碳环或取代的杂环时，所述的取代的碳环或取代的杂环的取代基为下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、C1-4羧基、C1-4酯基或C1-4酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式Ⅰ所示的取代联苯类化合物，其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式Ⅰ所示的取代联苯类化合物，其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物：



X1,X2,X3,X4独立地为氮或碳；
R1独立地为氢,氘,卤素,-(CH2)1-6NR5R6,-O-(CH2)1-6NR5R6,-NR5R6,-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6R5R6,-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6NR5R6,-C(O)NR5R6,-COO-(CH2)0-6NR5R6,-S-(CH2)1-6NR5R6,-S(O)2-(CH2)0-6NR5R6,-(CH2)1-6R5R6；
R1中，所述的R5或R6独立地选自下列基团：氢,卤素,C1-4烷基,取代或未取代羟基,取代或未取代氨基,C1-4烷氧基,氰基,三氟甲基,C1-4羧基,C1-4酯基或C1-4酰胺基；其中所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基被以下一个或多个任意取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；或者R5、R6和它们相连的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环，所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂原子数为1-4个；
R2独立地为氢,氘,卤素,-OR7,-N3,硝基,氰基,三氟甲基,-NR7,-S(O)2R7,-C(O)R7,-COOR7,OC(O)R7,C1-4羧基,C1-4酯基或C1-4酰胺基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,芳环，芳杂环；其中所述的R7独立地选自下列基团：氢,卤素,C1-4烷基,取代或未取代羟基,取代或未取代氨基,C1-4烷氧基,氰基,三氟甲基,C1-4羧基,C1-4酯基或C1-4酰胺基；其中所述的取代的羟基或取代的氨基中的取代基为下列基团中的一个或多个：C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基；其中所述C1-8烷基、C1-8酰胺基、C1-8酯基、C1-8羧基、C1-8羟基被以下一个或多个任意取代基取代：羟基、羧基、氰基、氨基、环烷基、芳基、杂环基、烯基、炔基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R3为氢、氘、氰基、卤素、乙烯基、三氟甲基、甲氧基或C1-4烷基；
每个R4独立地为氢、氘或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、或相邻两个R4与苯环的两个原子形成4-7元取代或未取代的碳环...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，王天雨，郝海平，王敏敏，蔡适，张婉衡，张阔军，邱亚涛，肖易倍，郑帅，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32