一种倍他司汀合成方法技术

本发明专利技术公开了一种倍他司汀的合成方法，包括以下步骤：取3‑甲氨基丙腈、溶剂、一价茂钴催化剂，与乙炔在无水无氧环境中，且在85～95℃下和一定反应压力下环化反应，合成得到所述倍他司汀。本发明专利技术提供的倍他司汀合成方法，步骤简单，采用3‑甲氨基丙腈与乙炔一步合成，反应温度低，安全性能好，对原料的利用率较高，可减少产品在多步反应中的损失，产品收率高。第二，该反应为无水反应、可避免2‑乙烯基吡啶为原料产生的大量废水、含碱危废的产生。

【技术实现步骤摘要】
一种倍他司汀合成方法
本专利技术属于化工生产
，具体涉及了一种倍他司汀合成方法。
技术介绍
倍他司汀别名2-(2-甲基氨基乙基)吡啶，极易溶于水，微溶于无水乙醇，不溶于丙醇。无臭，味微苦，易潮解，是一种用于梅尼埃综合征、血管性头痛及脑动脉硬化等疾病的重要药物。目前一种主要的合成方法为：以2-甲基吡啶为原料，与甲醛加成得2-羟乙基吡啶，然后加氢氧化钠脱水成为2-乙烯基吡啶，再与盐酸甲胺在甲苯溶剂中加成得到倍他司汀盐酸盐。此合成方法步骤较多，产品在制备过程中损失比较严重，其产生的2-乙烯基吡啶废水难以降解，含碱废渣产生量大。所以需要寻求一种合成步骤尽可能少，节约成本，减少污染，提高经济效益的方法。现有技术中公开了一种以茂金属为催化剂，由炔和腈合成吡啶的工艺路线，其反应温度大于100℃，最好是在150～160℃，反应压力在0.5～2Mpa，且需在无水无氧环境下反应；茂金属催化剂多数采用二茂钴，也有采用二茂铁、二茂镍或二茂铬。二茂钴(C5H5CoC5H5)结构式如式一所示：该工艺污染少，收率较高，产生的副产物可再生利用，但是生产条件严格，对投料量、催化剂用量以及水的进入限制严格，而且反应终点时，过量的乙炔聚合生成苯，为强放热反应，瞬间产生高温高压，控制不好容易产生安全事故。因此，种种原因下，虽然实验室内收率可达到90％以上，但是实际工艺生产中产品收率远远达不到此水平。现有技术中还没有采用此工艺路线合成倍他司汀的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于为解决现有技术的不足而提供一种倍他司汀的合成方法。本专利技术的目的是以下述技术方案实现的：一种倍他司汀的合成方法，包括以下步骤：取3-甲氨基丙腈、溶剂、一价茂钴催化剂，与乙炔在无水无氧环境中，且在85～95℃下和一定反应压力下环化反应，合成得到所述倍他司汀。优选的，所述反应压力为0.6～1Mpa。优选的，所述3-甲氨基丙腈与所述溶剂、所述一价茂钴催化剂的用量按照质量比为1:(1～6):(0.003～0.05)。优选的，所述乙炔的用量按质量比计为所述3-甲氨基丙腈质量的0.63～0.68倍。优选的，所述一价茂钴催化剂为环戊二烯基茂钴、或具有取代基团的环戊二烯基茂钴类化合物。优选的，所述取代基团为苯甲基、丙酮基或R(3)；优选的，所述取代基团为R(3)，具有R(3)取代基团的一价茂钴催化剂合成方法如下：以四氢呋喃作为溶剂，由二茂钴和偶氮二异丁腈在室温下反应生成，其中二茂钴、偶氮二异丁腈和四氢呋喃用量以摩尔比计为1:(0.5～0.6):(4～6)。优选的，所述溶剂为选自苯、甲苯、二甲苯或正己烷中的一种或多种。优选的，所述3-甲氨基丙腈、溶剂、一价茂钴催化剂、与乙炔反应步骤如下：S1.在室温和负压下将3-甲氨基丙腈、溶剂、一价茂钴催化剂按照质量比1:(1～6):(0.003～0.05)加入高压反应釜中；S2.真空状态下用惰性气体进行置换，然后通入少量净化干燥后的乙炔气体至0.03～0.12MPa，加温至60～70℃；S3.持续通入乙炔气体，控制温度为85～95℃，压力控制在不小于0.6Mpa，且不大于1Mpa，发生环化反应，当通入乙炔使所述高压反应釜压力大于等于2.0Mpa时反应结束，停止通入乙炔，降温后得到倍他司汀。优选的，所述乙炔气体通过压缩机从所述高压反应釜下部压入所述高压反应釜中。优选的，所述反应压力是通过调节通气速率实现的。本专利技术提供的倍他司汀合成方法，步骤简单，采用3-甲氨基丙腈与乙炔一步合成，反应温度低，安全性能好，对原料的利用率较高，可减少产品在多步反应中的损失，产品收率高。第二，该反应为无水反应、可避免2-乙烯基吡啶为原料产生的大量废水、含碱危废的产生。附图说明图1是实施例3得到的倍他司汀产品气相色谱图。具体实施方案本专利技术提供的倍他司汀合成方法，包括以下步骤：取3-甲氨基丙腈、溶剂、一价茂钴催化剂，与乙炔在无水无氧环境中，且在85～95℃下和一定反应压力下环化反应，合成得到倍他司汀。经研究证明，在无溶剂存在情况下，3-甲氨基丙腈即使在一价茂钴催化剂存在情况下，与乙炔也无法反应，因此必须添加一定量的溶剂，而且本专利技术采用一价茂钴作为催化剂，代替现有技术中经常使用的二茂钴，其活性更为优异，可使3-甲氨基丙腈在较低的温度下与乙炔反应，在获得较高的产品收率同时提高了反应安全性。该方法步骤简单，对原料的利用率较高，可减少产品在多步反应中的损失。而且，该反应为无水反应、可避免2-乙烯基吡啶为原料产生的大量废水、含碱危废的产生。且采用无水无氧环境减少了副产物的产生。优选的，反应压力为0.6～1Mpa。在适当的压力下，才能提高倍他司汀的收率，减少副产物的产生。优选的，3-甲氨基丙腈与溶剂、一价茂钴催化剂的用量按照质量比为1:(1～6):(0.003～0.05)。在无溶剂存在下，3-甲氨基丙腈与乙炔几乎不反应，因此必须添加适量的溶剂，既使3-甲氨基丙腈溶解，又不至于量过大，影响反应。另外，催化剂的用量对有机物合成至关重要，可显著缩短反应时间，提高反应效率。催化剂的用量一般较少，需要精确控制加入比例，才能起到应有作用。经过试验验证，在一价茂钴催化剂加入量为3-甲氨基丙腈的0.003～0.05倍下，合成效果最好。优选的，乙炔的用量按质量比计为3-甲氨基丙腈质量的0.63～0.68倍。乙炔气体不仅作为反应原料与3-甲氨基丙腈反应，还承担提供反应压力的作用，因此，其加入量对合成反应结果影响较大。经过试验验证，在乙炔加入量为3-甲氨基丙腈的0.63～0.68倍时，合成效果最好。当乙炔用量超过0.68倍时，苯副产物增多，反应剧烈，影响生产安全。优选的，一价茂钴催化剂为环戊二烯基茂钴(C5H6CoC5H5)，或具有R取代基团的环戊二烯基茂钴类化合物(结构式如式二所示)。与二茂钴相比，一价茂钴催化剂中的钴呈一价态，活性更为优异，可降低反应温度，减少反应副产物，使原料不分解，提高产物收率。R可为苯甲基、丙酮基或R(3)等基团。R(3)为一价茂钴催化剂可由二价茂钴催化剂与有机卤化物反应生成，或采用先氧化再加氢还原等方法制备而成。一价茂钴催化剂优选为具有R(3)取代基团的一价茂钴催化剂(催化剂a)，优选合成方法如下：以四氢呋喃作为溶剂，由二茂钴和偶氮二异丁腈在室温下反应生成，其中二茂钴、偶氮二异丁腈和四氢呋喃用量以摩尔比计为1:(0.5～0.6):(4～6)。该一价茂钴催化剂活性较好，且室温下即可合成。优选的，溶剂可采用选自苯、甲苯、二甲苯或正己烷中的一种或多种组合的疏水性溶剂。采用的溶剂既要可溶解3-甲氨基丙腈，又对倍他司汀合成无不良影响。优选的，3-甲氨基丙腈、甲苯、一价茂钴催化剂、与乙炔具体反应步骤如下：S1.在室温和负压下将3-甲氨基丙腈、甲苯(苯、二甲苯、正己烷等)一价茂钴催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种倍他司汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n取3-甲氨基丙腈、溶剂、一价茂钴催化剂，与乙炔在无水无氧环境中，且在85～95℃下和一定反应压力下环化反应，得到所述倍他司汀。/n

【技术特征摘要】
1.一种倍他司汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
取3-甲氨基丙腈、溶剂、一价茂钴催化剂，与乙炔在无水无氧环境中，且在85～95℃下和一定反应压力下环化反应，得到所述倍他司汀。


2.如权利要求1所述的倍他司汀合成方法，其特征在于，
所述反应压力为0.6～1Mpa。


3.如权利要求1所述的倍他司汀合成方法，其特征在于，
所述3-甲氨基丙腈与所述溶剂、所述一价茂钴催化剂的用量按照质量比为1:(1～6):(0.003～0.05)。


4.如权利要求1所述的倍他司汀合成方法，其特征在于，
所述乙炔的用量按质量比计为所述3-甲氨基丙腈质量的0.63～0.68倍。


5.如权利要求1所述的倍他司汀合成方法，其特征在于，
所述一价茂钴催化剂为环戊二烯基茂钴、或具有取代基团的环戊二烯基茂钴类化合物。


6.如权利要求5所述的倍他司汀合成方法，其特征在于，
所述取代基团为苯甲基、丙酮基或R(3)；





7.如权利要求6所述的倍他司汀合成方法，其特征在于，
所述取代基团为R(3)，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郜家军，蔡东旭，
申请(专利权)人：鹤壁市赛科化工有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41