一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，公开了一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用。本发明专利技术所述药物组合物包括西达本胺和作为载体的药用肠溶辅料。本发明专利技术提供了含有西达本胺和药用肠溶辅料的药物组合物，组合物中西达本胺作为客体分子，药用肠溶辅料为载体分子，本发明专利技术通过动物口服药代试验证明了西达本胺和药用肠溶辅料组合物的生物利用度有大幅提高，同时降低药物在胃肠道造成的不良反应，在保持疗效的情况下，可降低服用剂量，较市售西达本胺片具有更重要的临床意义。更重要的临床意义。

【技术实现步骤摘要】
一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用
[0001]本申请要求于2019年8月28日提交中国专利局、申请号为201910803057.8、专利技术名称为“一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术涉及药物
，具体涉及一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0003]西达本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤的口服药物，属于表观遗传调控剂类药物。
[0004]在抗肿瘤治疗领域，尽管各类新型靶向抗肿瘤药物的应用使肿瘤治疗的有效率提升，无进展生存期(PFS)时间得到延长，但是肿瘤的耐药性产生、转移和复发仍是难以逾越的障碍。在多数肿瘤中，患者的长期生存率并没有得到特别显著的改善，超过90％的肿瘤患者最终死于肿瘤的转移和复发，这主要源于肿瘤的免疫逃逸、肿瘤的异质性、干细胞样和肿瘤耐药性。而近十年来，大量的科学研究发现表观遗传在克服肿瘤免疫逃逸，诱导与肿瘤复发相关的肿瘤干细胞的分化，逆转与肿瘤转移密切相关的上皮间充质细胞表型转化以及清除异质性肿瘤中的耐药性细胞等分子作用方面扮演了十分重要的角色。因此，表观遗传药物(Epidrugs)成为当前药物研发领域的一个重要热点。
[0005]西达本胺属于表观遗传调控剂药物，具有对肿瘤发生发展相关的表观遗传异常的重新调控作用，作用于表观遗传相关靶点-组蛋白去乙酰化酶(第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为HDAC抑制剂，通过抑制HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)。
[0006]西达本胺在水中的溶解度极小，生物利用度低，带来临床上药物吸收差、服用剂量高、消化道毒性较高等缺点。因此，提高西达本胺生物利用度以减少药物用量、降低药物生产成本、降低消化道毒性方面具有重要意义。
[0007]CN201310364845.4公开了一种西达苯胺固体分散制剂，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二者的质量比是活性成分：聚乙烯吡咯烷酮＝1：0.5～10，优选比例是1：1～7，所述活性成分是西达苯胺或N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺(下称4-氟西达苯胺)。其进一步公开了一种固体分散制剂，含有上述固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种辅料。活性成分占固体分散制剂总重量的0.1-30％，优选方案是占0.3-20％，特别优选是占0.5-10％。其优点在于采用口服方式给药，用药方便。其对于西达本胺的溶解度，稳定性以及生物利用度并没有进行研究和改进。
[0008]CN201410016221.8公开了一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用，其中西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20，优选剂型为由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体的片剂，所述固体分散体中西达本胺可以以分子形式或无定形状态高度分散在水溶性载体材料中，从而大大改善西达本胺的水溶性，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度。其对所述西达本胺固体分散体在水中的溶解度进行了检测，结果显示西达本胺原料药在水中的溶解度为4.64μg/mL，而由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体在水中的溶解度为66.7μg/mL，比原料药提高了14.4倍。表明所述西达本胺固体分散体能增加药物的溶解度，加快药物的溶出速率。其解决了西达本胺的溶出度问题，然而未关注到西达本胺的生物利用度的问题。市售西达本胺固体分散体片剂采用的即是该配方。
[0009]CN201610855106.9公开了一种E构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体，通过使西达本胺与共聚维酮(尤其按重量比1:2～1:10)进行组合，式(I)化合物可以以分子形式或无定形状态高度分散在共聚维酮中，不仅大大改善式(I)化合物的水溶性，提高其溶出速率和生物利用度，并且还大幅提高了所形成的固体分散体的稳定性。即使在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，本专利技术的固体分散体中式(I)化合物也不会明显降解。其解决了西达本胺固体分散体的稳定性问题，然而同样未关注到西达本胺的生物利用度的问题。
[0010]并且，本专利技术发现，将西达本胺与共聚维酮或聚维酮K30形成固体分散体后，在西达本胺的刺激下，会产生恶心、呕吐现象，同时，生物利用度偏低。因此，制备生物利用度更高的西达本胺制剂具有极其重要的意义。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术的目的在一种西达本胺药物组合物及其制备方法，使其能够显著提高西达本胺的生物利用度，可应用于和西达本胺相关的药物制备、疾病治疗等领域。
[0012]为实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0013]一种西达本胺药物组合物，包括西达本胺和作为载体的药用肠溶辅料。
[0014]本专利技术所述西达本胺具有式(1)所示结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。
[0015][0016]作为优选，本专利技术提供了提高生物利用度效果较佳的药用肠溶辅料，选自醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸脂、丙烯酸树脂中的一种或两种以上。
[0017]作为优选，所述西达本胺与药用肠溶辅料的质量比为1:1～1:100，更优选为1:1～
1:20，最优选1:1～1:10；在本专利技术具体实施方式中，该质量比为1:3、1:5、1:8、1:50或1:100。
[0018]本专利技术以西达本胺制剂常规药用辅料聚乙烯吡咯烷酮K30(在其他药物中K30具备提高生物利用度的作用)为载体制备固体分散剂，以其为对照和本专利技术所述西达本胺药物组合物进行生物利用度的对比，结果显示，固体分散剂的AUC(药时曲线下面积)仅为本专利技术药物组合物AUC的60％左右，药物最大浓度仅为836.1ng/ml，而本专利技术药物组合物的最大浓度可达2059.9ng/ml。另一方面，与市售爱谱沙西达本胺固体分散剂对比，本专利技术药物组合物在不同时间点的血浆中药物浓度均显著高于市售药物。
[0019]基于以上显著的技术优势，本专利技术提出了所述药物组合物在制备西达本胺制剂和/或用于治疗与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病的药物中的应用。
[0020]其中，所述与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病包括但不限于癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系统疾病。
[0021]基于上述应用，本专利技术还提供了一种西达本胺制剂，包含本专利技术所述西达本胺药物组合物，更为具体地是包括西达本胺药物组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种西达本胺药物组合物，其特征在于，包括西达本胺和作为载体的药用肠溶辅料。2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药用肠溶辅料选自醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸脂、丙烯酸树脂中的一种或两种以上。3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述西达本胺与药用肠溶辅料的质量比为1:1～1:100。4.权利要求1-3任意一项所述药物组合物在制备西达本胺制剂和/或用于治疗与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病的药物中的应用。5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病包括癌症、病毒性...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁先平，王世刚，山松，赵传通，张钰，邓兴玉，潘德思，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：