西达本胺联合BCL2抑制剂在双表达型B细胞淋巴瘤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及西达本胺联合BCL2抑制剂在双表达型B细胞淋巴瘤中的应用，通过组成一种组合物，包含西达本胺和BCL2抑制剂，特别是例如所述BCL2抑制剂可以选择ABT

【技术实现步骤摘要】
西达本胺联合BCL2抑制剂在双表达型B细胞淋巴瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及药物
，具体涉及西达本胺联合BCL2抑制剂的应用及联合药物。特别是一种用于治疗MYC/BCL2双表达型B细胞淋巴瘤的药物组合物。

技术介绍

[0002]MYC/BCL2双表达型(DEL)弥漫性大B细胞淋巴瘤是一类较为特殊的弥漫性大B细胞淋巴瘤，其特征为MYC/BCL2在蛋白水平的同时过表达。临床上DEL比例约占DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)的30％。该类患者具有肿瘤分期高、国际淋巴瘤预后指数(IPI)高、生存期短、预后差、复发难治等临床病例特征。临床治疗发现双表达型DLBCL较非双表达型DLBCL有更差的治疗效果，且患者多复发耐药。研究显示，经过淋巴瘤常规治疗方案(R-CHOP等)，双表达型B细胞淋巴瘤患者的完全缓解率明显低于非双表达型患者，同时双表达型B细胞淋巴瘤患者总体生存期较短，表明针对双表达型B细胞淋巴瘤患者的治疗方案亟待提高。
[0003]西达本胺(Chidamide，爱谱沙)是微芯生物自主研发的具全球专利保护的全新分子体，国际首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服抑制剂，可靶向抑制HDAC1、2、3、10，主要用于治疗血液肿瘤中的复发及难治性的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。目前，已获得临床批准用药，适用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于：针对现有双表达型B细胞淋巴瘤患者治疗方案有效性亟待提高的情况下，提供更有效的西达本胺联合BCL2抑制剂用于治疗MYC/BCL2双表达型B细胞淋巴瘤的联合药物方案。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0006]一种组合物，包含西达本胺和BCL2抑制剂。
[0007]本专利技术采用西达本胺和BCL2抑制剂进行配伍，两种药物能够实现协同作用，发挥出更好的肿瘤治疗作用。特别是在双表达型淋巴瘤中具有协同作用，其可能的分子生物学机理是西达本胺可有效杀伤MYC过表达的肿瘤细胞，同时BCL2抑制剂可有效杀伤BCL2过表达的肿瘤细胞，两者共同作用于双表达型淋巴瘤细胞发挥出显著的药效协同促进增强作用，对于复杂的肿瘤患者治疗药物提供具有巨大潜力的组合物配方。
[0008]本专利技术通过将西达本胺与BCL2抑制剂配伍制成组合物，特别是西达本胺和ABT-199或ABT-737或ABT-263配伍，在淋巴瘤细胞系实验和临床试验结果中发现西达本胺与BCL2抑制剂具有较好的协同抗肿瘤效果。
[0009]西达本胺作为表观遗传基因HDAC家族(HDAC1/2/3/10)的靶向抑制剂可对肿瘤中的异常表观遗传功能实现调控作用，抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时可通过调节机体细胞免疫系统诱导免疫细胞介导的肿瘤杀伤作用。在本专利技术具体实施例中，发现在西达本胺处理B细胞淋巴瘤细胞系实验结果中西达本胺对淋巴瘤细胞具有一定杀伤作用。
在11种不同淋巴瘤患者来源的细胞系中，相对于空白对照组，西达本胺药物处理组细胞存活率降低，但不同细胞系对西达本胺的敏感程度不同，我们通过实验和转录组测序(RNA-seq)出乎意料地发现细胞对西达本胺的敏感程度与细胞内的MYC表达量呈现正相关，淋巴瘤细胞对西达本胺的药物敏感度随着MYC表达量的升高而增强，同时西达本胺处理后的细胞中MYC通路下调、MYC正调控的信号通路下调、MYC负调控的信号通路上调。
[0010]BCL2抑制剂可特异靶向BCL2并抑制其抗凋亡功能，从而介导肿瘤细胞的凋亡行使肿瘤细胞杀伤功能。BCL2抑制剂之一的ABT-199(Venetoclax，维奈托克)是全球第一个针对蛋白-蛋白相互作用(PPI)的小分子抑制剂，是一种高效，有选择性和口服活性的BCL2抑制剂，已于2016年批准上市。现有研究表明BCL2抑制剂对肿瘤的杀伤效果依赖于细胞中BCL2的表达，肿瘤细胞对BCL2抑制剂的药物敏感度随着BCL2表达量升高而增强。
[0011]基于西达本胺对肿瘤细胞杀伤效果与MYC表达量之间的正相关性，BCL2抑制剂对肿瘤杀伤效果与BCL2表达量之间的正相关性，同时基于MYC/BCL2双表达型B细胞淋巴瘤具有MYC和BCL2的同时高表达，本专利技术发现西达本胺与BCL2抑制剂在MYC/BCL2高表达淋巴瘤细胞中具有协同作用，有较好的细胞杀伤效果。同时，采用本专利技术的联合用药方案一个月后，临床双表达型B细胞淋巴瘤患者(西达本胺和ABT-199联合用药)淋巴瘤病灶显著缩小直至消失。本专利技术细胞实验结果与临床试验结果显示西达本胺与BCL2抑制剂具有较好的协同作用，可使双表达型B细胞淋巴瘤患者的疗效显著提高。
[0012]进一步，所述BCL2抑制剂是ABT-199、ABT-737、ABT-263中的至少一种。西达本胺与ABT-199、ABT-737或ABT-263配伍的组合物在淋巴瘤中具有较好的协同作用，联合用药比单独用药可更有效的杀伤肿瘤细胞。
[0013]进一步，所述组合物在制备药物中的应用。
[0014]进一步，所述组合物在制备用于治疗淋巴瘤的药物中的应用。
[0015]优选地，所述淋巴瘤是双表达型淋巴瘤，为弥漫大B细胞淋巴瘤类中的一种。
[0016]优选地，所述组合物在制备用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
[0017]进一步，所述组合物在制备用于治疗MYC基因过表达的淋巴瘤的药物中的应用。
[0018]进一步，所述组合物在制备用于治疗MYC基因和BCL2基因的过表达的双表达型淋巴瘤的药物中的应用。
[0019]进一步，所述组合物在制备用于治疗MYC基因和BCL2基因的过表达的双表达型B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
[0020]进一步，所述组合物在制备用于治疗BCL2基因过表达的淋巴瘤的药物中的应用。
[0021]进一步，所述药物组合物中还包括其他互不影响的活性成分和/或制剂辅料。
[0022]进一步，所述药物中含有效量的西达本胺。
[0023]进一步，所述药物中含有效量的ABT-199。
[0024]本专利技术所述的“有效量”是指包含足以改善或预防医学病症的症状或疾病的量。在用于特定患者或医学受试者以后，可以产生以下变化：待治疗的病症、患者的总体健康情况等改善。有效量还可以是至避免显著副作用或毒性作用的最大剂量以下的剂量方案。
[0025]综上所述，由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：
[0026]1、西达本胺与ABT-199药物在淋巴瘤中具有较好的协同作用，联合用药可更有效的杀伤肿瘤细胞。
[0027]2、两种药物在MYC/BCL2双表达型B细胞淋巴瘤中具有协同作用的机制是西达本胺可有效杀伤MYC过表达的肿瘤细胞同时BCL2抑制剂(如ABT-199、ABT-737、ABT-263)可有效杀伤BCL2过表达的肿瘤细胞。通过两种药物配伍后的协同作用，可以发挥出更好的肿瘤细胞杀伤作用。
附图说明：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征在于，包含西达本胺和BCL2抑制剂。2.如权利要求1所述组合物，其特征在于，所述BCL2抑制剂是ABT-199、ABT-737、ABT-263中的至少一种。3.如权利要求1或2所述组合物在制备药物中的应用。4.如权利要求1或2所述组合物在制备用于治疗淋巴瘤的药物中的应用。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉，陈崇，刘霆，杭晓航，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：