含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物。本发明专利技术公开的含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物具有显著提高的生物利用度。物利用度。物利用度。

【技术实现步骤摘要】
含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]西达本胺具有下式(1)结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺。在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。
[0003][0004]西达本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤的口服药物，属于表观遗传调控剂类药物。
[0005]在抗肿瘤治疗领域，尽管各类新型靶向抗肿瘤药物的应用使肿瘤治疗的有效率提升，无进展生存期(PFS)时间得到延长，但是肿瘤的耐药性产生、转移和复发仍是难以逾越的障碍。在多数肿瘤中，患者的长期生存率并没有得到特别显著的改善，超过90％的肿瘤患者最终死于肿瘤的转移和复发，这主要源于肿瘤的免疫逃逸、肿瘤的异质性、干细胞样和肿瘤耐药性。而近十年来，大量的科学研究发现表观遗传在克服肿瘤免疫逃逸，诱导与肿瘤复发相关的肿瘤干细胞的分化，逆转与肿瘤转移密切相关的上皮间充质细胞表型转化以及清除异质性肿瘤中的耐药性细胞等分子作用方面扮演了十分重要的角色。因此，表观遗传药物(Epidrugs)成为当前药物研发领域的一个重要热点。
[0006]西达本胺属于表观遗传调控剂药物，具有对肿瘤发生发展相关的表观遗传异常的重新调控作用，作用于表观遗传相关靶点-组蛋白去乙酰化酶(第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为HDAC抑制剂，通过抑制HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)。
[0007]然而，西达本胺在水中的溶解度极小，严重影响了其生物利用度。因此，现有技术中仍迫切需要提高西达本胺的生物利用度。
[0008]CN201310364845.4公开了一种西达苯胺固体分散制剂，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其声称具有提高的生物利用度，然而没有任何证据表明所述制剂具有令人满意的生物利用度。
[0009]CN201410016221.8公开了一种西达本胺固体分散体，其中西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20，特别公开了西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体。事实上，市售西达本胺固体分散体片剂采用的即是该配方。
[0010]CN201610855106.9公开了一种西达本胺的稳定的固体分散体，其包含西达本胺和共聚维酮。
[0011]现有技术中仍需要进一步提高西达本胺的生物利用度，因此，仍迫切需要提供一种具有提高的生物利用度的西达本胺药物组合物。

技术实现思路

[0012]有鉴于此，本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有显著提高的生物利用度的西达本胺药物组合物。
[0013]本专利技术人意外发现，通过加入表面活性剂，可以显著提高西达本胺的生物利用度。
[0014]因此，在第一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其含有西达本胺和表面活性剂。优选地，所述药物组合物中西达本胺和所用表面活性剂的质量比为1:0.1～1:10，更优选1:0.5～1:5。
[0015]在本专利技术的药物组合物中，所述表面活性剂优选选自阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。
[0016]在一些优选的实施方案中，所述阴离子表面活性剂选自高级脂肪酸盐、硫酸化物和磺酸化物，更优选选自硫酸化物和磺酸化物，进一步优选选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁、二己基琥珀酸磺酸钠和二辛基琥珀酸磺酸钠；所述两性离子表面活性剂选自卵磷脂、氨基酸型两性离子表面活性剂和甜菜碱型两性离子表面活性剂，更优选为卵磷脂。
[0017]本专利技术还提供了所述西达本胺药物组合物的制备方法，包括将西达本胺与表面活性剂混合均匀的步骤。任选地，可将混合均匀后的西达本胺和表面活性剂进行粉碎过筛，再与任选地填充剂混合，干法制粒后将所得颗粒与崩解剂、粘合剂混合，所得混合物经压片可制得片剂；其中所述西达本胺与所用表面活性剂的质量比为1:0.1～1:10。所述表面活性剂可选自阴离子表面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
[0018]阴离子表面活性剂
[0019]本专利技术的阴离子表面活性剂系指在水中电离后起表面活性作用的是阴离子。作为本专利技术的阴离子表面活性剂的具体例，例如可以举出脂肪酸盐、硫酸化物、磺酸化物、磷酸酯盐、氨基酸盐、酚盐、烯醇盐、酮基磺胺盐等等。本领域技术人员公知，作为阴离子表面活性剂的高级脂肪酸盐系肥皂类，通式为(RCOO-)
n
M
n+
，其中脂肪酸烃链R一般在C
11
～C
17
之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见。作为阴离子表面活性剂的硫酸化物是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式为R
·
O
·
SO
3－
M
+
，其中脂肪烃链R在C
12
～C
18
范围内。作为阴离子表面活性剂的磺酸化物系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等，通式分别为R
·
SO
3-M
+
和RC6H5·
SO
3-M
+
。其中，优选所述阴离子表面活性剂选自高级脂肪酸盐、硫酸化物和磺酸化物，更优选地，所述阴离子表面活性剂选自硫酸化物和磺酸化物；特别优选地，选自十二烷基硫酸钠，十二烷基磺酸钠，硬脂酸镁，二己基琥珀酸磺酸钠和二辛基琥珀酸磺酸钠。
[0020]两性离子表面活性剂
[0021]本专利技术的两性离子表面活性剂系指分子结构中同时具有正、负电荷基团，因而同时具有两种离子性质。作为本专利技术的两性离子表面活性剂的具体例，例如可以举出氨基酸型、甜菜碱型、咪唑啉型和氧化胺型。其中，优选所述两性离子表面活性剂选自卵磷脂、氨基
酸型两性离子表面活性剂和甜菜碱型两性离子表面活性剂，更优选卵磷脂。卵磷脂根据来源不同称为豆磷脂或蛋磷脂。
[0022]特别优选地，在本专利技术的药物组合物中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十八烷基硫酸钠、卵磷脂、二己基琥珀酸磺酸钠和二辛基琥珀酸磺酸钠。尤其优选地，在本专利技术的药物组合物中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十八烷基硫酸钠、卵磷脂和二辛基琥珀酸磺酸钠。
[0023]在本专利技术的药物组合物中，西达本胺和所用表面活性剂的质量比为1:0.1～1:10，更优选1:0.5～1:5。
[0024]本专利技术的药物组合物可以是药物制剂、尤其是口服制剂的形式。在一些优选的方面，本专利技术的药物组合物为选自以下的药物制剂形式：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其含有西达本胺和表面活性剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述阴离子表面活性剂选自高级脂肪酸盐、硫酸化物和磺酸化物，优选选自硫酸化物和磺酸化物，进一步优选选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁、二己基琥珀酸磺酸钠和二辛基琥珀酸磺酸钠；所述两性离子表面活性剂选自卵磷脂、氨基酸型两性离子表面活性剂和甜菜碱型两性离子表面活性剂，优选为卵磷脂。4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十八烷基硫酸钠、卵磷脂、二己基琥珀酸磺酸钠和二辛基琥珀酸磺酸钠。5.根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十八烷基硫酸钠、卵磷脂和二辛基琥珀酸磺酸钠。6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中西达本胺与所用表面活性剂的质量比为1:0.1～1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁先平，王世刚，山松，赵传通，张钰，邓兴玉，潘德思，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：