一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体涉及一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物及其应用。本发明专利技术提供了一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物，它含有西达本胺和细胞间质上皮转换因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-Met)抑制剂，或者含有西达本胺和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂，或者含有西达本胺和repressor of silencing 1(ROS1)抑制剂。1(ROS1)抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物及其应用
[0001]本申请要求于2019年08月15日提交中国专利局、申请号为201910754966.7、专利技术名称为“一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物及其应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物及其应用。

技术介绍

[0003]西达本胺具有下式(1)结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺。
[0004][0005]西达本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤的口服药物，属于表观遗传调控剂类药物。
[0006]西达本胺具有对肿瘤发生发展相关的表观遗传异常的重新调控作用，作用于表观遗传相关靶点-组蛋白去乙酰化酶(第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为HDAC抑制剂，通过抑制HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)。
[0007]ALK(间变性淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase)基因是一种跨膜受体酪氨酸激酶，可在多种恶性肿瘤中发生变异或与其他癌基因融合，是肿瘤的致癌驱动基因。ALK可激活多个细胞内信号通路，包括磷脂酶Cγ，JAK激酶、信号转导和转录激活因子(signaltransducer and activator of transcription-3，STAT3)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等，参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。在多种肿瘤中均发现了ALK基因重组、突变或扩增，包括淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌。近年来靶向ALK融合基因已成为NSCLC治疗的前沿手段，第一、二、三代ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗ALK阳性的NSCLC显示出较好的疗效，但仅在一定时间内对特定人群有效。ALK抑制剂包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)及艾乐替尼(alectinib)等。
[0008]细胞间质上皮转换因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-Met)，又被称为肝细胞生长因子受体(Hepatocyte growth factor receptor,
HGFR)，是受体酪氨酸激酶家族中一类独特的亚族。c-Met信号通路对胚胎发育和产后器官再生期间的侵袭性生长具有关键作用。通常成人只有在伤口愈合和组织再生的过程中c-Met信号通路才被完全激活，但肿瘤c-Met信号通路能被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。据报道，c-Met信号通路在多种类型的实体瘤(肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌、大肠癌等)中均存在异常调节的现象，并且在结直肠癌肝转移，口腔鳞癌的形成、生长、转移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵袭、转移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的发生发展中发挥重要的作用。由于异常的c-Met信号在人类肿瘤形成、侵袭和转移中的重要作用。因此，抑制c-Met信号成为癌症治疗的重要策略。c-Met抑制剂包括厄洛替尼、吉非替尼(gefitinib)、卡博替尼、戈伐替尼、福瑞替尼、替伐替尼、克唑替尼和卡扎替尼等。
[0009]ROS1(c-ros原癌基因1，c-ros oncogene 1)融合基因是RIKOVA等于2007年首次在肺腺癌患者组织中分离出的靶基因，发生率约占NSCLC的1.0％～3.4％。尽管罕见，ROS1作为新的肺癌驱动基因，被证实为有潜力的NSCLC治疗新靶点。ROS1酪氨酸激酶作为一个关键的跨膜受体蛋白酪氨酸激酶，控制细胞凋亡、生存、分化及增殖等多个细胞进程，对多种恶性肿瘤的治疗有重要作用。近年来，一些靶向ROS1小分子抑制剂被相继报道，ROS1抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼、brigatinib、AZD-3463、NVP-TAE684、foretinib和cabozantinib等，2-氨基嘧啶类、4-芳氨基喹啉类等化合物相继被报道具有较强的ROS1激酶抑制活性，此外，一些选择性ROS1抑制剂也被开发出来。
[0010]克唑替尼(crizotinib)具有下式(2)结构，其化学名称是：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。
[0011][0012]克唑替尼是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼2011年被美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的NSCLC晚期患者的小分子靶向药物，已在临床应用于ALK阳性非小细胞肺癌的治疗。克唑替尼靶向作用于ALK蛋白，抑制其酪氨酸激酶域的磷酸化，使其不能活化，从而调控下游信号蛋白PI3K、AKT和mTOR的活化形式p-PI3K、p-AKT和p-mTOR的表达。
[0013]目前，未见有将西达本胺与c-Met抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂或repressor of silencing 1(ROS1)抑制剂联合应用已用于肿瘤治疗的研究。

技术实现思路

[0014]本专利技术人在研究中意外发现：将西达本胺与c-Met/ALK/ROS1抑制剂联用，可实现协同抗肿瘤作用。
[0015]因此，本专利技术提供了一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物，它含有西达本胺和c-Met抑制剂，或者含有西达本胺和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂，或者含有西达本胺和repressor of silencing 1(ROS1)抑制剂。
[0016]所述c-Met抑制剂包括而不限于crizotinib、cabozantinib、tivantinib、glumetinib等具有c-Met抑制活性的药物。
[0017]所述ALK抑制剂包括而不限于ceritinib、alectinib、crizotinib、brigatinib、repotrectinib、entrectinib、lorlatinib等具有ALK抑制活性的药物。
[0018]所述ROS1抑制剂包括而不限于crizotinib、brigatinib、repotrectinib、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：它含有西达本胺和细胞间质上皮转换因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-Met)抑制剂。2.一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：它含有西达本胺和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂。3.一种含西达本胺的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：它含有西达本胺和repressor of silencing 1(ROS1)抑制剂。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述c-Met抑制剂包括而不限于crizotinib、cabozantinib、tivantinib、glumetinib等具有c-Met抑制活性的药物。5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述ALK抑制剂包括而不限于ceritinib、alectinib、crizotinib、brigatinib、repotrectinib、entrectinib、lorlatinib等具有ALK抑制活性的药物。6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述ROS1抑制剂包括而不限于crizotinib、brigatinib、repotrectinib、entrectinib、lorlatinib等具有ROS1抑制活性的药物。7.根据权利要求1或4所述的药物组合物，其特征在于：所述西达本胺和c-Met抑制剂的重量比为1：1～1：5。8.根据权利要求2或5所述的药物组合物，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：周游，辛利军，潘德思，山松，宁志强，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：