一种免疫调节剂制造技术

本发明专利技术公开了一种免疫调节剂，具体涉及一类式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。实验证明，该化合物具有良好的IL

【技术实现步骤摘要】
一种免疫调节剂


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种免疫调节剂及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,et al.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，但是患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调可能导致多种疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
[0003]研究发现，靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗，可以降低自身免疫性脑脊髓炎的疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
[0004]尽管目前已经存在多种IL-17A抗体，但很少有关于具有口服生物利用度的IL-17小分子特异性抑制剂的报道。考虑到产生抗体的成本较高以及给药途径的限制，开发新的IL-17A小分子抑制剂对研发治疗IL-17A介导的疾病的药物具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种新的化合物及其在制备IL-17A抑制剂、制备治疗IL-17A介导的疾病的药物中的用途。
[0006]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，
[0009]R1选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR
11
R
12
、-OR
11
；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
13
取代；
[0010]R
11
、R
12
分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
13
取代；
[0011]每个R
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-OH、-O(C
1～10
烷基)、-NH2、-NH(C
1～10
烷基)、-N(C
1～10
烷基)(C
1～10
烷基)；
[0012]R2选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
[0013]A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
A1
取代；
[0014]每个R
A1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-OR
A2
、-C
0～4
亚烷基-OC(O)R
A2
、-C
0～4
亚烷基-C(O)R
A2
、-C
0～4
亚烷基-C(O)OR
A2
、-C
0～4
亚烷基-C(O)NR
A2
R
A3
、-C
0～4
亚烷基-NR
A2
R
A3
、-C
0～4
亚烷基-NR
A2
C(O)R
A3
、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；
[0015]R
A2
、R
A3
分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
[0016]X选自O、S、NR
x1
或CR
x1
R
x2
；
[0017]R
x1
、R
x2
分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)、-NR
11
R
12
、-OR
11
；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
13
取代；R
11
、R
12
分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
13
取代；每个R
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-OH、-O(C
1～10
烷基)、-NH2、-NH(C
1～10
烷基)、-N(C
1～10
烷基)(C
1～10
烷基)；R2选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；或者，其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
A1
取代；每个R
A1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-OR
A2
、-C
0～4
亚烷基-OC(O)R
A2
、-C
0～4
亚烷基-C(O)R
A2
、-C
0～4
亚烷基-C(O)OR
A2
、-C
0～4
亚烷基-C(O)NR
A2
R
A3
、-C
0～4
亚烷基-NR
A2
R
A3
、-C
0～4
亚烷基-NR
A2
C(O)R
A3
、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳环)、-C
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环)；R
A2
、R
A3
分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；X选自O、S、NR
x1
或CR
x1
R
x2
；R
x1
、R
x2
分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；n选自0、1、2或3；R3、R4分别独立选自氢、卤素、氰基、羰基、硝基、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者，R3、R4相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R
31
取代；每个R
31
独立选自卤素、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基；Y1、Y2、Y3分别独立选自N或CR
Y1
；每个R
Y1
独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-OH、-O(C
1～10
烷基)、-NH2、-NH(C
1～10
烷基)、-N(C
1～10
烷基)(C
1～10
烷基)；R5、R6分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-(C
0～4
亚烷基)O(C
1～10
烷基)、-(C
0～4
亚烷基)O(C
0～4
亚烷基)(3～10元环烷基)、-(C
0～4
亚烷基)O(C
0～4
亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，R5、R6相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个独立的R
51
取代；每个R
51
独立选自卤素、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基；R7选自氢、-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；R8、R9分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(5～12元螺环)、-C
0～4
亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C
0～4
亚烷基-(5～12元桥环)、-C
0～4
亚烷基-(5～12元桥杂环)、-(C
0～4
亚烷基)O(C
1～10
烷基)、-(C
0～4
亚烷基)O(C
0～4
亚烷基)(3～10元环烷基)、-(C
0～4
亚烷基)O(C
0～4
亚烷基)(3～10元杂环烷基)；或者，R8、R9相连形成3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环进一步被一个、两个或三个R
81
取代；每个R
81
独立选自氢、卤素、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基；R
10
、R
11
分别独立选自氢、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基、-C
0～4
亚烷基-(3～10元环烷基)、-C
0～4
亚烷基-(3～10元杂环烷基)；或者R
10
、R
11
相连形成3～10元杂环烷基；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基进一步被一个、两个或三个R
101
取代；每个R
101
独立选自卤素、-C
1～10
烷基、卤素取代的-C
1～10
烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自氢、-C
1～6
烷基、-C
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-C
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-C
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)、-NR
11
R
12
、-OR
11
；或者，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
13
取代；R
11
、R
12
分别独立选自氢、-C
1～6
烷基、-C
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-C
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-C
0～2
亚烷基-(5～6元芳杂环)；或者，其中环烷基、亚烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
13
取代；每个R
13
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C
1～6
烷基、卤素取代的-C
1～6
烷基、-OH、-O(C
1～6
烷基)、-NH2、-NH(C
1～6
烷基)、-N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)；R2选自氢、-C
1～6
烷基、-C
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-C
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)；A环选自5～6元芳环、5～6元芳杂环；或者，其中芳环、芳杂环进一步被一个、两个或三个独立的R
A1
取代；每个R
A1
独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C
1～6
烷基、卤素取代的-C
1～6
烷基、-C
0～2
亚烷基-OR
A2
、-C
0～2
亚烷基-OC(O)R
A2
、-C
0～2
亚烷基-C(O)R
A2
、-C
0～2
亚烷基-C(O)OR
A2
、-C
0～2
亚烷基-C(O)NR
A2
R
A3
、-C
0～2
亚烷基-NR
A2
R
A3
、-C
0～2
亚烷基-NR
A2
C(O)R
A3
、-C
0～2
亚烷基-(3～6元环烷基)、-C
0～2
亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C
0～2
亚烷基-(5～6元芳环)、-C<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，张登友，白晓光，尚巳耘，刘利，周贤思，洪新福，林燕萍，陈欣，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：