芳基喹唑啉类DNA-PK抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及芳基喹唑啉类DNA-PK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。及其异构体的用途。及其异构体的用途。

【技术实现步骤摘要】
芳基喹唑啉类DNA-PK抑制剂


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及芳基喹唑啉类DNA-PK抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其异构体的用途。

技术介绍

[0002]癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高，给患者和家庭带来沉重的负担，是影响我国居民健康的主要疾病。近年来，我国癌症发病率明显增加，其死亡率也呈逐渐上升趋势，癌症防治面临着严峻的形势。
[0003]目前，放疗以及化疗是治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于DNA或DNA代谢过程，从而导致DNA损伤，其中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)对于癌细胞来讲是最致命的。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高癌细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。DNA双链断裂如果不及时和完整修复，癌细胞则会因细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。
[0004]在人等高等真核生物细胞中，DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶(DNA-Dependent Protein Kinase，DNA-PK)主导的DNA非同源末端连接(nonhomologous end joining，NHEJ)进行，修复损伤的DNA的作用，保持细胞活性和基因组稳定性。NHEJ修复主要参与G1/S期DNA损伤修复，并且不需要DNA末端连接模板。NHEJ修复需要许多蛋白质和信号通路的共济协调。NHEJ的核心组成包括Ku70/80亚单位的异质二聚体，和催化亚单元DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PKcs)，共同组成有活性的DNA-PK酶复合物。DNA-PKcs属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)超家族成员，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；其还包括ATM，ATR，mTOR和4个PI3K异构体。当DNA-PK与DNA断裂结合，才能激活其激酶活性。Ku的重要功能是与DNA末端结合，招募DNA-PKcs，二者组成DNA-PK全酶并激活DNA-PKcs；活化的DNA-PKcs引导Artemis蛋白(一种内切核酸酶)结合于受损位点，依靠其核酶活性进行DNA断端处理以利于连接修复，然后XRCC4/DNA-连接酶Ⅳ复合物被活化的DNA-PKcs招募，最后由DNA-连接酶Ⅳ定位并连接断裂的DNA双链末端，完成修复。XRCC4是与DNA-连接酶IV形成复合体的一种蛋白质，可以增加DNA-连接酶IV的活性。DNA-PKcs存在40个可自身磷酸化的氨基酸残基，最典型的自磷酸化位点发生在Ser2056(POR簇)和Thr2609(ABCDE簇)。NHEJ被认为通过三个关键的步骤开展：识别DSB——Ku70/80结合至不完全的DNA末端，募集两分子的DNA-PKcs至DSB的相邻侧；进行DNA加工以移除端点出的不可连接末端或其他损伤形式；最后连接DNA末端。
[0005]由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源性复制压力(癌基因诱导的复制压力)和DNA损伤，并且在肿瘤细胞中DNA修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对DNA-PK的敏感性更高。
[0006]目前，开发高效且选择性好的DNA-PK的抑制剂具有重要的临床意义，其可协同增
强放疗和化疗药效，有效抑制肿瘤生长，同时可有效降低对正常细胞的损伤，减少副作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对DNA-PK具有良好抑制作用的芳基喹唑啉类化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者对于放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏感性。更进一步的，该类化合物可与放疗和/或一种或多种抗癌剂联用用于治疗良性肿瘤或癌症。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]在一方面，本专利技术提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
[0010][0011]其中，每一X1独立的选自-CHR
8-、-C(O)-、-O-、-NR
8-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；
[0012]X2、X3分别独立的选自CH或N；
[0013]每一Y独立的选自CH、CR4、N或NH；
[0014]环A选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；
[0015]L选自-CR1R
2-、-NR
7-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；
[0016]R1、R2分别独立的选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷基氨基、二(C
1-6
烷基)氨基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、卤代C
1-6
烷氧基、卤代C
1-6
烷硫基、羟基C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷硫基、氨基C
1-6
烷氧基或氨基C
1-6
烷硫基，
[0017]或者R1、R2与其相连的碳一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基；
[0018]R7选自氢、卤素、羟基、巯基、C
1-6
烷基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基或氨基C
1-6
烷基；
[0019]R3、每一R4、R5、R6、每一R8分别独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氧代基、氨基、硝基、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷基氨基、二(C
1-6
烷基)氨基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、卤代C
1-6
烷氧基、卤代C
1-6
烷硫基、羟基C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷硫基、氨基C
1-6
烷氧基或氨基C
1-6
烷硫基；
[0020]m、n分别独立的选自1、2、3、4或5；
[0021]p、q分别独立的选自1、2或3。
[0022]在某些实施方案中，环A选自6-8元单环芳基或5-8元单环杂芳基。
[0023]在某些实施方案中，环A选自苯基、5-6元单环杂芳基。
[0024]在某些实施方案中，环A选自苯基或5-6元含氮单环杂芳基。
[0025]在某本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，每一X1独立的选自-CHR
8-、-C(O)-、-O-、-NR
8-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；X2、X3分别独立的选自CH或N；每一Y独立的选自CH、CR4、N或NH；环A选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；L选自-CR1R
2-、-NR
7-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；R1、R2分别独立的选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷基氨基、二(C
1-6
烷基)氨基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、卤代C
1-6
烷氧基、卤代C
1-6
烷硫基、羟基C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷硫基、氨基C
1-6
烷氧基或氨基C
1-6
烷硫基，或者R1、R2与其相连的碳一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基；R7选自氢、卤素、羟基、巯基、C
1-6
烷基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基或氨基C
1-6
烷基；R3、每一R4、R5、R6、每一R8分别独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氧代基、氨基、硝基、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷基氨基、二(C
1-6
烷基)氨基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、卤代C
1-6
烷氧基、卤代C
1-6
烷硫基、羟基C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷硫基、氨基C
1-6
烷氧基或氨基C
1-6
烷硫基；m、n分别独立的选自1、2、3、4或5；p、q分别独立的选自1、2或3。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环A选自苯基、5-6元单环杂芳基；优选的，环A选自苯基或5-6元含氮单环杂芳基。3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，L选自-CR1R
2-、-NR
7-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；R1、R2分别独立的选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、C
1-6
烷基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、卤代C
1-6
烷氧基、卤代C
1-6
烷硫基、羟基C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷硫基、氨基C
1-6
烷氧基或氨基C
1-6
烷硫基，或者R1、R2与其相连的碳一起形成3-6元单环环烷基或3-6元含1-3个杂原子或基团的单环杂环基，所述杂原子或基团独立的选自-N-、-NH-、-O-或-S-；
R7选自氢、卤素、羟基、巯基、C
1-6
烷基、卤代C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基或氨基C
1-6
烷基。5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，L选自-CR1R
2-、-NR
7-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；R1、R2分别独立的选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、羟甲基、氨甲基、甲氧基、甲硫基、乙氧基、乙硫基、丙氧基、异丙氧基、丙硫基、异丙硫基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，1,1,1-三氟乙氧基或三氟甲硫基；或者R1、R2与其相连的碳一起形成3-4元单环环烷基或3-4元含1-2个杂原子或基团的单环杂环基，所述杂原子或基团独立的选自-N-、-NH-、-O-或-S-；R7选自氢、卤素、羟基、巯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、羟甲基或氨甲基。6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R3、每一R4分别独立的选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘斌，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：