ATF6抑制剂和其用途制造技术

提供作为转录激活因子6(ATF6)抑制剂的化合物。所述化合物可用作治疗由ATF6介导的疾病或病症的治疗剂并且尤其可用于治疗病毒感染、神经退化性疾病、血管疾病或癌症。血管疾病或癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ATF6抑制剂和其用途
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求2018年4月6日提出的美国临时专利申请第62/654,263号的优先权益，所述临时专利申请的公开内容由此以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开大体上涉及可用作转录激活因子6(ATF6)的抑制剂的治疗剂。

技术介绍

[0004]尽管有高剂量的化学疗法、自体干细胞移植和新颖药剂，多发性骨髓瘤(MM)仍然是基本上不可治愈的恶性病。例如硼替佐米(Bortezomib)的蛋白酶体抑制剂(PI)已经提高MM患者的反应率和存活率。最新诊断的MM对硼替佐米和地塞米松(dexamethasone)的总体患者反应率是约67％。在复发的难治性MM中，反应率减少到约40-60％。因此，存在相当大数目的对硼替佐米具抗性的MM患者。MM细胞本身对PI敏感，因为其免疫球蛋白产生的体积大，需要生理未折叠蛋白反应(UPR)基因的组成性表达。这似乎降低了其响应于PI诱发的内质网(ER)应力而诱导促凋亡/终末UPR的阈值。UPR诱导的标志之一是ER分子伴侣蛋白的转录与翻译提高。这些基因由UPR转录因子XBP1和ATF6诱导。虽然XBP1剪接和其所引起的激活已经显示在经过PI处理的MM细胞中受到抑制，但研究结果显示2种XBP1目标基因产物GRP78和GRP94的高组成性表达未因PI处理而减少，并且XBP1依赖性UPR目标基因ERdj4通常被PI诱导的观测结果表明了UPR在经过PI处理的MM细胞中仍然具有功能。因为XBP1和ATF6都可以结合于UPR目标基因的启动子中的ER应力反应元件，所以提出ATF6可弥补经过PI处理的MM细胞中XBP1活性的降低。与此相一致的是，已经证明在XBP1-/-B细胞中GRP78和GRP94的诱导只是略微受损，并且GRP94的表达需要ATF6或XBP1中的任一个，而不是两个。有趣地，先前的研究已经显示XBP1预测对硼替佐米的敏感性并且其含量与对硼替佐米的敏感性呈比例相关。近来，Harnoss JM等人证明在体外和体内使用基因和药理学破坏IRE1a-XBP1s通路在MM生长中发挥关键作用。实际上，使用小分子抑制IRE1α激酶活性经证明是一种临床上治疗MM的潜在有效和安全的疗法。
[0005]除量之外，PI敏感性似乎还与MM细胞内的免疫球蛋白折叠的效能有关。ER驻存伴侣蛋白GRP78和GRP94在MM细胞系中的高度组成性表达与专业分泌细胞功能需要生理UPR基因表达的报告相一致。升高水平的ER伴侣蛋白是浆细胞的特征，并且其表达对适当抗体装配和分泌来说是至关重要的。GRP78已显示稳定结合于尚未与免疫球蛋白轻链缔合的免疫球蛋白重链并且帮助免疫球蛋白装配。此外，GRP78和GRP94对免疫球蛋白轻链折叠和靶向未装配亚基进行降解来说都是重要的。GRP78和GRP94的表达在用PI和经典ER应力剂治疗的MM细胞中只是略微提高的事实表明，其已经表达接近最大水平的细胞保护性UPR蛋白质以充当分泌细胞。因此，这些细胞可具有较低的诱导在对ER的任何额外应力之后的末端UPR的阈值(与非分泌细胞相比)。因此，通过硼替佐米与干扰UPR的药剂，例如ATF6信号传递通路的调节剂组合，可以使更有抵抗性的骨髓瘤克隆以及其它非分泌性恶性病对硼替佐米敏
感。
[0006]错误折叠的蛋白质累积在哺乳动物细胞的EP中会引起折叠机制变得不堪重负并引起应激反应。细胞试图通过将信号从ER发送至细胞核，激活增加ER中的蛋白质折叠能力的巨大基因表达程序来减少ER蛋白质负荷。然而，如果这一系统发生故障并且无法再建立内稳态，那么细胞将通过参与细胞凋亡而死亡。UPR是一种进化上保守的信号转导通路，其响应于ER应力维持蛋白质内稳态。
[0007]三个缠绕的信号传导通路包含UPR：(1)PERK(蛋白激酶RNA样ER激酶)；(2)IRE1(需要肌醇的酶1α)；以及(3)ATF6(转录激活因子6)(McKimpson，W.M.等人，Circ Res，2017，120(5)：759-761)。ATF6通路的激活引起例如BIP(Grp78)、CHOP或XBP-1的基因上调，这些基因增强内质网折叠蛋白质或介导品质控制的能力。ATF6联合IRE1一起工作，因为ATF6的目标基因之一是XBP1-IRE1的关键底物(Yoshida，H.等人，Cell，2001，107(7)：881-891)。PERK发挥若干其它作用，包括暂停新蛋白质的产生以暂时降低蛋白质折叠负担。
[0008]ATF6是位于ER中的一种II型跨膜蛋白，其充当ER应力传感器和转录因子(Adachi，Y.等人，Cell Struct Funct，2008，33(1)：75-89；Wu，J.等人，Dev Cell，2007，13(3)：351-64)。当需求超出ER的折叠能力时，ATF6从ER输送至高尔基体，在高尔基体中两个存在于两个高尔基体中的蛋白酶-位点-1和位点-2蛋白酶(S1P和S2P)依次裂解将其N端结构域(ATF6N)从高尔基体膜释放出，被引入至细胞核中，在细胞核中其激活其目标基因的转录(Ye，J.等人，Mol Cell，2000，6(6)：1355-64)。这个激活涉及ATF6与称为ER应力反应元件(ERSE)的共同序列的结合。ERSE的共同序列是CCAATCGGCGGCGGCCACG(SEQ ID NO.1)。
[0009]ATF6激活的转录目标在包括以下的多种疾病的发病机理和发展中起作用：病毒感染、癌症、神经退化、阿尔茨海默氏病(Alzheimer
′
s disease)、大脑局部缺血、遗传性小脑萎缩和共济失调、2型糖尿病和糖尿病性肾病，以及心血管病，例如心肌萎缩、心力衰竭、缺血性心脏病和动脉粥样硬化(Chu，W.S.等人，Diabetes，2007，56(3)：856-62；Vekich，J.A.等人，J Mol Cell Cardiol，2012，53(2)：259-67；Liu，C.L.等人，Int J Mol Med，2016，37(2)：407-14)。因此，ATF6介导的转录的抑制可以为这些和涉及ATF6调节的其它疾病提供一种治疗策略。

技术实现思路

[0010]在一个方面，提供了一种式(A)化合物：
[0011][0012]或其药学上可接受的盐，其中A、R1、n、L、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、G1和G2如本文中详述。
[0013]在一些实施例中，提供一种式(I)化合物：
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，其中A、R1、n、L、R2、R3、R4、R5、R6、R7、G1和G2如本文中详述。
[0016]在一些实施例中，式(A)、(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)，如本文中详述。
[0017]在另一方面，提供了一种治疗有需要的个体的由转录激活因子6(ATF6)介导的疾病或病症的方法，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(A)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：G1和G2中的一个为N并且G1和G2中的一个为CR
d
，其中R
d
为H或C
1-C6烷基；R1为H、C
1-C6烷基或C
3-C8环烷基；或R1为H、C
1-C6烷基、C
3-C8环烷基或C
1-C6卤代烷基；R8为H或C
1-C6烷基，n为0或1；L为-CH
2-或不存在；R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、卤代基、CN、C
1-C6烷基或C
1-C6卤代烷基；或R2、R4、R5和R6各自独立地为H、卤代基、CN、C
1-C6烷基或C
1-C6卤代烷基并且R3连同R1和它们所连接的原子一起形成5或6元环，其中所述5或6元环未经取代或经一个至三个选自由卤代基、CN、-OH、C
1-C6烷基和C
1-C6卤代烷基组成的群组的基团取代；条件是：R3连同R1和它们所连接的原子一起形成5或6元环；或R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个不为H；或R2、R3、R4、R5和R6中的一个为氰基；A为A为A为其中
---
指示以E或Z构型连接；R
a
和R
b
各自独立地为H、C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基，其中R
a
和R
b
的每个C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基和C
1-C6烷基组成的群组的基团取代，或未经取代或经一个至四个选自OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基的基团取代；R
c
为C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基，其中R
c
的每个C
1-C6烷基、-C
(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基和C
1-C6烷基组成的群组的基团取代；R
e
为H或C
1-C6烷基；条件是当A为并且R
a
为H、甲基、乙基、n-Pr、i-Pr、i-Bu、2-硫代呋喃基、2-呋喃基、未取代的苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-氟苯基或2，4-二氯苯基时，(i.)-(ix.)中的至少一个适用：(i.)G2为N；(ii.)n为1，L不存在，并且R1为C
1-C6烷基；(iii.)n为0，L不存在，并且R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个为卤代基、CN或C
1-C6卤代烷基；(iv.)n为1，并且R3连同R1和它们所连接的原子一起形成5或6元环；(v.)R2、R3、R4、R5和R6中的一个为CN；并且(vi.)R4和R5各自独立地为Cl、Br、I、CN、C
1-C6烷基或C
1-C6卤代烷基；(vii.)R
d
和R7中的一个为C
1-C6烷基；(viii.)R2和R3各自为Cl；(ix.)R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个为F、Br、I、CN或C
1-C6卤代烷基并且R
a
为H或2-硫代呋喃基；条件是当A为并且n为1时，R1不为H；条件是当A为n为0并且L不存在时，R
a
不为H；条件是当A为并且R
e
为甲基时，R
a
不为未取代的苯基；条件是当A为n为1并且L不存在时，R1不为H；并且R7为H、C
1-C6烷基或C
1-C6卤代烷基，条件是当R
d
为C
1-C6烷基，R7为H时，并且当R7为C
1-C6烷基时，R
d
为H。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1为H、C
1-C6烷基或C
3-C8环烷基；R8为H；
A为其中
---
指示以E或Z构型连接；R
a
和R
b
各自独立地为H、C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基，其中R
a
和R
b
的每个C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基和C
1-C6烷基组成的群组的基团取代；并由式(I)表示：3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为N并且G2为CR
d
。4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G1为CR
d
并且G2为N。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
d
为H。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
d
为C
1-C6烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H。9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C
1-C6烷基。10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基或乙基。11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C
3-C8环烷基。12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C
1-C6卤代烷基。13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3连同R1和它们所连接的原子一起形成5或6元环。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3连同R1和它们所连接的原子一起形成5元碳环。15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L不存在。17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为-CH
2-。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、
R4、R5和R6各自独立地为H、卤代基、CN、C
1-C6烷基或C
1-C6卤代烷基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、Cl、CN或CF3。20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R4和R5各自独立地为Cl、Br、I、CN、C
1-C6烷基或C
1-C6卤代烷基。21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个不为H。22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的两个不为H。23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个不为H。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个为CN。25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为CN。26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个为CF3。27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的两个为CF3。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R2和R6各自为CF3，或R4和R5各自为CF3，或R3和R6各自为CF3。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个或两个为Cl。30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4和R5各自为Cl。31.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2、R4、R5和R6各自为H。32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
a
选自由H、C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基和5或6元杂芳基组成的群组，其中R
a
的每个C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代。33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
a
为未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代的5或6元杂芳基。34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
并且R
a
选自由C
1-C6烷基、烷基、组成的群组，每一个未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代。35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
a
选自由H、选自由H、组成的群组。36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
a
选自由H、选自由H、选自由H、组成的群组。37.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
b
选自由H、C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基和5或6元杂芳基组成的群组，其中R
b
的每个C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代。38.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
b
选自由6元芳基和5或6元杂芳基组成的群组，其中R
b
的每个6元芳基和5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代。39.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
b
选自由C
1-C6烷基、
组成的群组，每一个未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代。40.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
b
为41.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
b
选自由H、选自由H、选自由H、组成的群组。42.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
c
选自由C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基组成的群组，其中R
c
的每个C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基和C
1-C6烷基组成的群组的基团取代。43.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
c
选自由6元芳基和5或6元杂芳基组成的群组，其中R
c
的所述6元芳基和5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基和C
1-C6烷基组成的群组的基团取代。44.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
c
选自由C
1-C6烷基、烷基、组成的群组，每一个未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基和C
1-C6烷基组成的群组的基团取代。45.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为
并且R
c
选自由组成的群组。46.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
b
选自由H、选自由H、选自由H、组成的群组。47.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为48.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
a
选自由H、C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基和5或6元杂芳基组成的群组，其中R
a
的每个C
1-C6烷基、-C(O)C
1-C6烷基、6元芳基或5或6元杂芳基未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代。49.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
a
为未经取代或经一个至四个选自由OH、卤代基、C
1-C6烷基和C
1-C6烷氧基组成的群组的基团取代的5或6元杂芳基。50.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为并且R
a
选自由C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：黑带医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：