丙二酸的双酰胺衍生物用于在人和动物中治疗变应性疾病和其他疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及通过使用化合物N，N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙二酸的双酰胺衍生物用于在人和动物中治疗变应性疾病和其他疾病的用途


[0001]本专利技术涉及有机化合物化学、药理学和医学，并且涉及使用有效抑制3型(H3)和4型(H4)组胺受体的活性的化合物来治疗与组胺受体过度激活相关的疾病，特别是治疗常年性和持续性变应性鼻炎，3型(H3)和4型(H4)组胺受体特别地参与血管舒张、水肿和鼻腔中炎症的过程、以及疼痛症状。

技术介绍

[0002]组胺受体表示一类G蛋白偶联受体，其结合组胺作为其主要的内源性配体。组胺受体参与许多与多种病理学病症的发生相关的生理过程。特别地，组胺H1或H2受体拮抗剂被广泛用于治疗变应性病症和胃肠病症(Br J Pharmacol.2009 May；157(1)：24-33)。
[0003]于1983年在人脑和许多实验动物中首次鉴定了3型组胺受体(Nature 1983；302(5911)：832-837)。3型组胺受体在对于认知(大脑皮层和海马)和昼夜节律调节(下丘脑)至关重要的脑区域中表达(Expert Opin.Investig.Drugs 2004；13(10)：1237-1248)。组胺是一种高度强效的H3受体激动剂。在脑中H3激动剂诱导的H3受体激活调节以下的释放和合成：组胺和在调节注意力、冲动性和食物摄入中发挥作用的许多其他神经递质。这就是为什么目前包括认知障碍和睡眠障碍在内的数个治疗领域中正在研究H3受体拮抗剂(Expert Opin.Investig.Drugs 2007；16(7)：967-985)的原因。因此，中枢神经系统的H3受体对于科学研究和制药工业二者均是有吸引力的药物靶标(Biochem.Pharmacol.2007；73(8)：1084-1096，Biochem.Pharmacol.2006；71(8)：1103-1113)。然而，应注意的是，暴露于脑中的H3受体可导致许多不期望的副作用，例如抑郁、睡眠紊乱等的发生。
[0004]后来发现，组胺第三受体也在外周组织中表达，并且位于人鼻黏膜的上皮和神经上(Mol.Pharmacol.1999；55(6)：1101-1107)。该发现使得可将外周3型组胺受体视为用于治疗某些变应性病症并且特别是变应性鼻炎的一个有前景的靶标。鼻腔中的变态反应引发肥大细胞脱颗粒和组胺释放，其进而作用于突触后H1受体，引起H1介子外渗、血管舒张和黏液分泌。另外，组胺通过激活位于节后交感神经元上的突触前H3受体而引起血管舒张，这导致去甲肾上腺素释放降低、血管通透性提高、水肿和疼痛症状的发生。另外，位于伤害感受性感觉神经上的H3受体的激活诱导P物质的释放，其进而导致鼻漏和鼻充血(Am.Rev.Respir.Dis.1991；144：630-5；J.Pharmacol.Sci.2008；108：206-11)。
[0005]虽然外周组织中3型组胺受体的表达限于鼻黏膜的上皮和神经末梢，但4型组胺受体在免疫系统细胞的表面上广泛表达(Br.J.Pharmacol.2009May；157(1)：24-33)。4型组胺受体的激活调节嗜酸性粒细胞的迁移(Br.J.Pharmacol.2004 May；142(1)：161-71；Cytometry A.2008；73：299-304)和肥大细胞的选择性募集(J Invest Dermatol.2004Jul；123(1)：116-23；J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；309：404-413)，从而导致组胺介导的免疫应答扩大，并最终导致慢性炎症。
[0006]在多种动物模型上，以及在对健康志愿者的研究中，均表明外周H3和H4受体的同
时阻断可对变应性鼻炎以及其他炎性疾病的治疗具有积极作用。已显示鼻内施用4型组胺受体拮抗剂导致疾病的鼻症状显著减轻，并且导致白介素4的水平降低(Int Immunopharmacol.2009 Jun；9(6)：734-8)。类似地，鼻内施用R-α-甲基组胺(一种H3受体激动剂)在人中诱导鼻塞，其通过表面施用H3受体拮抗剂硫丙咪胺而减轻(Br.J.Pharmacol.2005 Mar；144(6)：867-74)。来自猪和人的组织样品的体外研究表明，R-α-甲基组胺通过降低来自鼻交感神经末梢的血管收缩剂去甲肾上腺素的释放来诱导血管舒张(Eur.J.Pharmacol.2004；484：83-9；Eur.J.Pharmacol.2002；452：339-45)。重要的是需注意，除了抑制变应性鼻炎的鼻症状之外，4型组胺受体的外周拮抗剂还可有效抑制组胺诱导的瘙痒(J.Pharmacol.Exp.Ther.2014 Jul；350(1)：181-7)。
[0007]在临床试验中研究了3型和4型组胺受体(H3受体和H4受体)的数种拮抗剂用于治疗变应性鼻炎。在2期临床试验中，显示所有三种H3拮抗剂均有效控制变应性鼻炎症状。然而，由于所有三种药物均具有穿过血脑屏障并阻断中枢神经系统中H3受体的能力，因此关于药物候选物的所有数据或多或少地与副作用的发生相关。另外，选择性H4受体拮抗剂JNJ-7777120在变应性鼻炎的动物模型中是有效的。
[0008]迄今为止，硫丙咪胺是唯一已在临床试验中测试的双重H3和H4受体拮抗剂。显示该拮抗剂穿过血脑屏障并且导致中枢神经系统副作用的发生。因此，已知的H3受体拮抗剂未表现出针对H3和H4受体的期望的选择性或者其穿透血脑屏障，而不适合于用于治疗变应性鼻炎的药物的临床开发。
[0009]因此，迄今为止，尚不存在用于在人中治疗变应性疾病的充当3型和4型组胺受体的拮抗剂的已知药物。因此，仍然需要创造基于3型组胺受体拮抗剂的新的有效药物并将其引入临床中。
[0010]本专利技术涉及有效抑制组胺受体活性的化合物在治疗变应性疾病(例如常年性和持续性变应性鼻炎)以及与3型和4型组胺受体的过度刺激相关的其他疾病中的用途。
[0011]专利技术概述
[0012]本专利技术的目的是开发新药物，其是3型和4型组胺受体的拮抗剂(组胺H3/H4受体拮抗剂)，并且有效治疗瘙痒和变应性疾病，优选治疗常年性和持续性变应性鼻炎以及与3型和4型组胺受体的活性相关的其他疾病。
[0013]本专利技术的技术结果是开发和制备3型和4型组胺受体的有效拮抗剂，其特征在于适合于使用，特别是用于在治疗瘙痒和变应性疾病、例如常年性和持续性变应性鼻炎中经口和鼻内施用的高活性和药代动力学特征。
[0014]该指明的技术结果通过提供组胺H3/H4受体拮抗剂来实现，所述拮抗剂为化合物N，N
’-
双(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)丙二酰胺(或N，N
’-
双[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]丙烷二酰胺，化合物I)：
[0015][0016]或其可药用盐、水合物或溶剂合物。
[0017]本专利技术的一个目的是如上所述的拮抗剂用于预防和/或治疗与3型和4型组胺受体
的活性相关的病症的用途，所述病症包括瘙痒和变应性病症，特别是常年性或持续性变应性鼻炎和瘙痒。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.3型和4型组胺受体的拮抗剂，其是化合物1：或其可药用盐、水合物或溶剂合物。2.化合物1或其可药用盐、水合物或溶剂合物用于预防和/或治疗与3型和/或4型组胺受体的活性相关的病症的用途。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述病症包括瘙痒或变应性病症，例如常年性或持续性变应性鼻炎。4.用于预防和/或治疗与3型和/或4型组胺受体的活性相关的病症的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或2中所述的化合物和至少一种可药用载体。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述与3型和/或4型组胺受体的活性相关的病症包括瘙痒、变应性病症，特别是常年性或持续性变应性鼻炎。6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其还包含一种或更多种其他另外的治疗剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述其他另外的治疗剂选自抗组胺剂、色甘酸钠、鼻内糖皮质激素、异丙托溴铵、血管收缩剂、抗生素、非甾体抗炎剂或镇痛剂。8.如权利要求1或2中所述的化合物用于制备根据权利要求3所述药物组合物的用途。9.在有此治疗需要的对象中预防和/或治疗与3型和/或4型组...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗拉迪米尔，
申请(专利权)人：过敏制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：