用于治疗癌症的化合物制造技术

本文中描述了影响从FOXM1基因表达的mRNA如前mRNA的剪接的剪接修饰化合物、包括所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。合物的组合物以及使用所述化合物的方法。合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的化合物
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2018年4月10日提交的美国临时申请第62/655,431号的优先权；所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]人基因组中的大多数蛋白编码基因由被内含子(非编码区域)隔开的多个外显子(编码区域)构成。基因表达产生单个前体信使RNA(前mRNA)。随后，通过被称为剪接的过程将内含子序列从前mRNA中移除，这产生成熟的信使RNA(mRNA)。通过包含外显子的不同组合，替代性剪接产生编码不同蛋白同种型的多个mRNA。剪接体是多种蛋白和核糖核蛋白的细胞内复合物，其催化剪接。
[0004]用于指导和控制mRNA表达的当前的治疗方法需要如基因疗法、基因组编辑或各种各样的寡核苷酸技术(反义、RNAi等)等方法。基因疗法和基因组编辑通过影响DNA代码并且由此改变mRNA表达而在mRNA的转录的上游起作用。寡核苷酸通过典型的碱基/碱基杂交调节RNA的作用。这种方法的吸引力在于寡核苷酸的基本药效团的设计，所述基本药效团可以通过与靶序列对象的已知碱基配对以直接方式来定义。这些治疗形式中的每一种治疗形式遭受实质性的技术挑战、临床挑战和监管挑战。寡核苷酸在治疗学(例如，反义、RNAi)方面的一些限制包含不利的药代动力学、口服生物利用度不足和血脑屏障渗透不足，后者阻止用于治疗疾病(例如，神经疾病、脑癌)的在肠胃外药物施用之后到脑或脊髓的递送。另外，在没有复杂的递送系统(如脂质纳米颗粒)的情况下，寡核苷酸不能有效地吸收到实体瘤中。进一步地，吸收到细胞和组织中的大多数寡核苷酸仍保留在非功能性区室(例如，内体)中并且无法进入靶所定位的细胞溶质和/或细胞核。
[0005]另外，为了退火到靶，寡核苷酸疗法需要进入靶的互补碱基对。这种方法假定前mRNA序列在细胞中以RNA的线性链存在。然而，前mRNA很少是线性的；其具有复杂的二级和三级结构。进一步地，顺式作用元件(例如，蛋白结合元件)和反式作用元件(例如，剪接复合物组分)可能会产生另外的二维和三维复杂性(例如，通过与前mRNA结合)。这些特征可能会限制寡核苷酸疗法的效力和功效。

技术实现思路

[0006]本文中所描述的新型小分子剪接调节剂(SMSM)不会遭受上述限制，也不会遭受对寡核苷酸疗法有很大限制的结构位阻和空间位阻(例如，通过阻断与前mRNA靶的杂交)。小分子对于揭示许多细胞过程(包含DNA复制、转录和翻译)的机制、调节和功能至关重要。虽然若干最近的报道已经描述了用于小分子剪接效应子的筛选，但是仅鉴定了少量的组成型或替代性剪接调节剂并且许多小分子抑制剂缺乏特异性、缺乏选择性、缺乏效力、展现出毒性或不可口服。用小分子调节剂靶向RNA转录组表示用于治疗多种RNA介导的疾病的未开发的治疗方法。因此，仍然需要开发用作治疗剂的小分子RNA调节剂。本领域需要剪接过程或剪接依赖性过程的新型调节剂。本文中提供了满足这种需求的小分子剪接调节剂和其用
途。
[0007]在一个方面，本文中描述了具有式(I)的结构的所述剪接修饰化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0008][0009]其中，
[0010]每个A独立地为N或CR
A
；
[0011]每个R
A
独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；
[0012]环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；
[0013]X为不存在的、-O-、-NR
7-、-CR8R
9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR
6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或-S(＝O)(＝NR5)-；
[0014]每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0015]每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；
[0016]R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0017]每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或
[0018]同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C
2-C
10
杂环烷基；
[0019]R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷
基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0020]每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，每个A独立地为N或CR
A
；每个R
A
独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；X为不存在的、-O-、-NR
7-、-CR8R
9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR
6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或-S(＝O)(＝NR5)-；每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C
2-C
10
杂环烷基；R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或
未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C
3-C8环烷基或取代或未取代的C
2-C7杂环烷基；Z为CR6；W为取代或未取代的C
1-C4亚烷基、取代或未取代的C
2-C4亚烯基或取代或未取代的C
1-C4亚杂烷基；R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6氟烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C
1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C
1-C6烷基氨基取代；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6氟烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C
1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C
1-C6烷基氨基取代；a和b各自独立地选自0、1、2或3；c和d各自独立地选自1、2、3或4；并且其中所述式(I)的化合物为基本上不含其它异构体的单一异构体。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-、-NR
7-、-S-、-CR8R
9-、-C(＝O)-或-C(＝C(R6)2)-。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环芳基。5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的苯基。6.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：环Q为其中每个R
Q
独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C7环烷基、取代或未取代的C
2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C
1-C6烷基、取
代或未取代的C
1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C
1-C6烷氧基：羟基、C
1-C6烷氧基、氨基、单-C
1-C6烷基氨基和二-C
1-C6烷基氨基；并且n为0、1、2或3。7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：为8.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环杂芳基。9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为选自由以下组成的组的取代的6元单环杂芳基：由以下组成的组的取代的6元单环杂芳基：其中每个R
B
独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C7环烷基、取代或未取代的C
2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C
1-C6烷氧基：羟基、C
1-C6烷氧基、氨基、单-C
1-C6烷基氨基和二-C
1-C6烷基氨基；并且m为1、2、3或4；条件是至少一个R
B
为取代或未取代的C
2-C6烯基。11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中X为-NR
7-。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R7为-OR5、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基或取代或未取代的C
3-C8环烷基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚
基和环辛基的C
3-C8环烷基。14.根据权利要求13所述的化合物，其中R7为环丙基。15.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为选自环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基的C
3-C8环烷基。16.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为-CH3、-CH2CH2F或-CF3。17.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OCH3。18.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为其中p为1、2或3。19.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为其中R
19
为H、D、-CN、-OH、-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-CH
2-N(R5)2、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-CO2R5、-C(＝O)N(R5)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基或取代或未取代的C
2-C8杂环烷基。20.根据权利要求1所述的化合物，其为：(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丙烯酰胺；
(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟-5-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-(氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N,N-二甲基丁-2-烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-吗啉代丙-2-烯-1-酮；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-环丙基-N-甲基丙烯酰胺；(E)-N-环丙基-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)丙烯酰胺；(E)-N-环丙基-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,3s,5S)-1,5-二甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-1,5-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(4-(6-(((1R,5S,7r)-1,5-二甲基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-N-甲基丙烯酰胺；2-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-5-((E)-2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚；(E)-2-(4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)乙烯-1-磺酰胺；((E)-4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯乙烯基)(亚氨基)(甲基)-l6-砜酮；((E)-4-(6-(((1R,3s,5S)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)氨基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯乙烯基)(甲基)(甲基亚氨基)-l6-砜酮；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21.一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，每个A独立地为N或CR
A
；每个R
A
独立地选自H、D、卤素、-CN、-OH、-OR5、＝O、＝N-OR5、-SR5、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R5)2、-NR5S(＝O)(＝NR5)R6、-NR5S(＝O)2R6、-S(＝O)2N(R5)2、-C(＝O)R5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-OC(＝O)N(R5)2、-NR5C(＝O)R5、-P(＝O)(R6)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的单环杂芳基；环Q为取代的单环芳基或取代的单环杂芳基；X为不存在的、-O-、-NR
7-、-CR8R
9-、-C(＝O)-、-C(＝C(R6)2)-、-CR6＝CR
6-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或-S(＝O)(＝NR5)-；每个R1和R5独立地为H、D、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每个R2和R3独立地为H、D、卤素、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；R4为-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R6)2、-C＝(O)N(OR5)(R5)、-P(＝O)(R6)2、-P(＝O)(R6)N(R6)2、-S(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)(＝NR5)R5、-N(R6)C(＝O)R6、N(R6)S(＝O)R6、N(R6)S(＝O)2R6、-C(＝O)N(R6)S(＝O)2R6、-N(R6)C(＝O)N(R6)2、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每个R6独立地为H、D、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的单环杂芳基、-OR5、-N(R5)2、-CH2OR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)N(R5)2、-S(＝O)R5、-S(＝O)2R5或-NR5C(＝O)R5；或同一个氮原子上的两个R6基团与其所附接的氮原子一起形成取代或未取代的C
2-C
10
杂环烷基；R7为H、-OR5、-N(R5)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每个R8和R9独立地为H、D、F、-CN、-OR5、-SR5、-N(R5)2、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或
未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
1-C6亚烷基-OR5、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或R8和R9与其所附接的碳原子一起形成取代或未取代的C
3-C8环烷基或取代或未取代的C
2-C7杂环烷基；Y为NR或CR5R6；Z为N或CR6；R选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6氟烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基、取代或未取代的C
3-C8环烷基、取代或未取代的C
2-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、取代或未取代的单-C
1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C
1-C6烷基氨基取代；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
和R
18
各自独立地选自由以下组成的组：H、F、OR5、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6氟烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基，其中如果烷基被取代，则它被羟基、氨基、甲氧基、取代或未取代的单-C
1-C6烷基氨基或取代或未取代的二-C
1-C6烷基氨基取代；或R
11
与R
13
一起形成取代或未取代的C
1-C3亚烷基或取代或未取代的C
1-C3亚杂烷基；或R
11
与R
15
一起形成取代或未取代的C
1-C3亚烷基；或R
15
与R
18
一起形成键或取代或未取代的C
1-C3亚烷基；R
16
与R
17
一起形成取代或未取代的C
1-C3亚烷基；R
13
和R
14
与其所附接的碳原子一起形成螺环C
3-C8环烷基；或当Z为CR6时，则R
17
与R6一起形成键或取代或未取代的C
1-C3亚烷基；或当X为-NR
7-并且Z为CR6时，则R7和R6与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；或当X为-NR
7-时，则R7和R
16
与其所附接的中间原子一起形成4元、5元或6元环；当X为-CR8R
9-并且Z为CR6时，则R6与R8一起形成键；a和b各自独立地选自0、1、2或3；并且e和f各自独立地选自0、1或2。22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为23.根据权利要求21或22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为-O-、-NR
7-、-S-、-CR8R
9-、-C(＝O)-或-C(＝C(R6)2)-。24.根据权利要求21到23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环芳基。25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的苯基。26.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
环Q为其中每个R
Q
独立地选自氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C7环烷基、取代或未取代的C
2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂环烷基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C
1-C6烷氧基：羟基、C
1-C6烷氧基、氨基、单-C
1-C6烷基氨基和二-C
1-C6烷基氨基；并且n为0、1、2或3。27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：为28.根据权利要求21到23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的单环杂芳基。29.根据权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为取代的5元或6元单环杂芳基。30.根据权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环Q为选自由以下组成的组的取代的6元单环杂芳基：其中每个R
B
独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
2-C6烯基、取代或未取代的C
2-C6炔基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基、取代或未取代的C
3-C7环烷基、取代或未取代的C
2-C8杂环烷基、杂芳基、取代或未取代的杂环烷基-C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂环烷基、取代或未取代的C
1-C6烷基-杂芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-芳基、取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂环烷基、
取代或未取代的C
1-C6烷氧基-杂芳基和被以下取代的C
1-C6烷氧基：羟基、C
1-C6烷氧基、氨基、单-C
1-C6烷基氨基和二-C
1-C6烷基氨基；并且m为1、2、3或4；条件是至少一个R
B
为取代或未取代的C
2-C6烯基。31.根据权利要求21到30中任一项所述的化合物，其中X为-NR
7-。32.根据权利要求31所述的化合物，其中R7为-OR5、取代或未取代的C
1-C6烷基、取代或未取代的C
1-C6卤代烷基、取代或未取代的C
1-C6杂烷基或取代或未取代的C
3-C8环烷基。33.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的C
3-C8环烷基。34.根据权利要求33所述的化合物，其中R7为环丙基。35.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为选自环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基的C
3-C8环烷基。36.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为-CH3、-CH2CH2F或-CF3。37.根据权利要求32所述的化合物，其中R7为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OCH3。38.根据权利要求21到37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为39.根据权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为40.根据权利要求21到37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中为41.根据权利要求21到37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
为42.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其为：(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺；(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(2-氟-5-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺；(E)-3-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基丁-2-烯酰胺；(E)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚；(E)-2-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)乙烯-1-磺酰胺；(E)-4-氟-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-(甲基磺酰基)乙烯基)苯酚；(E)-2-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基乙烯-1-磺酰胺；(E)-2-(2-氯-5-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-N-甲基乙烯-1-磺酰胺；(S,E)-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯乙烯基)(亚氨基)(甲基)-l6-砜酮；(R,E)-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：斯基霍克疗法公司，
类型：发明
国别省市：