用于治疗糖尿病的包含三嗪衍生物的薄膜包衣片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包含内部核心和外部包衣的薄膜包衣片剂，其中所述内部核心包含高比例的特定三嗪衍生物(即，2‑氨基‑3,6‑二氢‑4‑二甲基氨基‑6‑甲基‑1,3,5‑三嗪及其可药用盐)和特定粘合剂。本发明专利技术还涉及这些片剂在治疗糖尿病和/或其并发症中的用途。本发明专利技术还涉及制造这些薄膜包衣片剂的特定方法，所述方法包括在高剪切混合机中的造粒步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗糖尿病的包含三嗪衍生物的薄膜包衣片剂
本专利技术涉及一种包含内部核心和外部包衣的薄膜包衣片剂，其中所述内部核心包含高比例的特定三嗪衍生物和特定粘合剂。本专利技术还涉及这些片剂在治疗糖尿病和/或其并发症中的用途。本专利技术还涉及制造这些薄膜包衣片剂的特定方法，所述方法包括在高剪切混合机中的造粒步骤。
技术介绍
糖尿病是一种多病因的慢性代谢障碍，其特征是由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的缺陷而导致的长期高血糖并伴有糖类、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病的影响包括各种器官的长期损伤、功能障碍和衰竭。糖尿病通常分为两大类：-1型糖尿病(以前被称为胰岛素依赖型糖尿病)通常在儿童期或青春期发生，并易于发生酮病和酸中毒。1型糖尿病占所有糖尿病的10％左右。-2型糖尿病(以前被称为非胰岛素依赖型糖尿病)包括由胰岛素分泌缺陷而导致的常见的主要糖尿病形式，几乎总是由胰岛素抗性引起的。2型糖尿病占所有糖尿病的90％左右。据推测，2型糖尿病的主要起因之一是渐进性β细胞功能障碍，其在临床病程的早期出现(可能早于甚至有助于胰岛素抗性的发生)，并且甚至在治疗下也逐渐恶化。在2型糖尿病中，胰腺的β细胞无法产生足够的胰岛素来满足人体的需求，这部分是由于β细胞群的获得性减少。似乎β细胞凋亡的增加是造成β细胞丧失和2型糖尿病发作的重要因素(RhodesCJ.,Science,2005,Jan21；307(5708):380-4)。这通过多种机制发生，包括活性氧类的产生、代谢途径的改变、细胞内钙的增加和内质网应激的激活。这些过程通过损害胰岛素分泌、降低胰岛素基因表达并最终引起凋亡而对β细胞产生不利影响。线粒体在糖尿病的病理生理中也起着至关重要的作用。它们是人体细胞的发电厂，有助于调节能量平衡和新陈代谢。线粒体的主要作用是通过氧化食物中的营养物例如葡萄糖和脂肪酸来产生采取三磷酸腺苷(ATP)分子的形式的能量。在糖尿病的病理生理学中，代谢失衡会给线粒体造成压力，从而导致线粒体功能障碍，氧化能力降低，进而导致脂质在胰岛素敏感性组织中积聚，最后导致胰岛素抗性和糖尿病。2型糖尿病可以影响许多重要器官，包括心脏、血管、神经、眼和肾脏，导致各种疾病，包括心血管疾病、神经病、溃疡、视网膜病和肾病。因此，提供持久血糖控制的治疗可以减少与2型糖尿病相关的并发症。国际专利申请WO2001/055122描述了三嗪衍生物和它们的降血糖性质。在这些三嗪衍生物中，申请人显示了2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐(也被称为“伊美格列明(imeglimin)”)可有效保护β细胞免于细胞死亡，因此可用于治疗2型糖尿病或用于在风险人群中在2型糖尿病发作之前阻止或延迟β细胞功能障碍，特别是对于患有前驱糖尿病的对象来说(WO2011/154497)。此外，已证明伊美格列明通过保护线粒体功能免受氧化应激影响并促进肝脏中的脂质氧化来刺激肌肉葡萄糖摄取并使葡萄糖耐受和胰岛素敏感性恢复正常(G.Vial等，Diabetes,2015,64(6),2254-64)。由于对线粒体的作用，伊美格列明可能特别有助于在2型糖尿病中预防微血管和大血管并发症。因此，通过作用于胰岛素抗性器官(肝脏和肌肉)和胰岛素分泌(通过胰腺β细胞)两者，伊美格列明靶向2型糖尿病的关键缺陷。已经提出了各种不同的剂型和制造方法来制造伊美格列明片剂。例如，在WO2010/066326中建议了形成三嗪衍生物与各种不同赋形剂的混合物，然后通过将该混合物用粘合剂润湿以将其湿法造粒，然后润滑得到的颗粒，随后压制所述润滑的混合物以给出片剂。在临床研究期间确定，口服给药伊美格列明的最佳每日剂量将超过1000毫克，这可以对应于每天摄入几片每单位具有500mg或750mg剂量强度的片剂。然而，如上所建议的用常规赋形剂制备的750mg片剂通常每片重约1000mg(例如参见在WO2011/154497中提供的实施例)，因此对于吞咽困难的患者(包括但不限于老年人)来说过大。由于这种大尺寸可能会对治疗依从性产生负面影响，因此需要在不损害化学稳定性和溶出度的前提下改善伊美格列明片剂的可给药性。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种允许在片剂中包含至少500mg三嗪衍生物例如伊美格列明的片剂剂型，其中所述三嗪衍生物占所述片剂的至少80重量％并且在化学上稳定。本专利技术的第二个目的是提供一种含有三嗪衍生物例如伊美格列明的片剂，它在物理上稳定，正如由它的抗压碎性或硬度所反映的，同时允许伊美格列明在胃中立即释放，正如由它的溶出度所反映的。本专利技术的第三个目的是提供这种片剂的制造方法，所述方法可以在工业规模上容易且可重复地进行。在减小伊美格列明片剂尺寸的尝试中，本专利技术人对赋形剂的性质和含量及其掺入方法进行了广泛研究。作为结果，发现了可以与伊美格列明混合形成片剂的成分的最佳组合以及制备这些片剂的一种特定方法，在所述方法中将流化床中的常规湿法造粒方法用高剪切混合机中的湿法造粒代替。因此，本专利技术涉及一种薄膜包衣片剂，所述片剂包含：(a)内部核心，其包含：-选自2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其可药用盐的三嗪衍生物，其量相对于所述片剂的总重量为至少80重量％，-包含羟丙基纤维素的至少一种粘合剂，-至少一种助流剂，-至少一种崩解剂，和-至少一种润滑剂；以及(b)外部包衣，其包含至少一种水溶性成膜剂。本专利技术还涉及一种用于制造这种薄膜包衣片剂的方法，所述方法包括下述连续步骤：1)在高剪切混合机中，使用水作为造粒助剂，将所述三嗪衍生物与羟丙基纤维素和任选的一部分所述助流剂湿法造粒，2)将所述颗粒干燥，3)将所述颗粒与剩余的赋形剂混合，4)将所述得到的混合物在制片机上压片，以及5)将由此获得的片剂包衣。本专利技术还涉及如上所述的薄膜包衣片剂，其用于治疗糖尿病和/或其并发症。详细描述片剂组成“片剂”意味着任何被造型并被压缩的固体剂型，包括囊片。本专利技术的片剂包含属于格列明(glimin)化学类别并对应于2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其盐的三嗪衍生物(四氢三嗪)作为活性药物成分。这种化合物可以例如按照WO2009/095159、WO2012/072663、WO2010/012746、WO2009/141040中的描述或其组合来合成。本专利技术的化合物含有不对称中心。这个不对称中心可以采取R或S构型。此外，这些化合物还表现出互变异构，正如可以如下示出的：应该理解，本专利技术包括这些三嗪衍生物的单个互变异构体、几何异构体、光学异构体及其混合物，包括外消旋混合物。光学异构体可以通过使用或改编已知方法例如层析或重结晶技术从其混合物分离，或者它们可以从它们的中间体的适合异构体分别制备，正如在上述专利申请中所描述的。因此，本专利技术的三嗪衍生物选自(+)-2-氨基-3,6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种薄膜包衣片剂，其包含：/n(a)内部核心，其包含：/n-选自2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其可药用盐的三嗪衍生物，其量相对于所述片剂的总重量为至少80重量％，/n-包含羟丙基纤维素的至少一种粘合剂，/n-至少一种助流剂，/n-至少一种崩解剂，和/n-至少一种润滑剂；以及/n(b)外部包衣，其包含至少一种水溶性成膜剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180614 EP 18305730.61.一种薄膜包衣片剂，其包含：
(a)内部核心，其包含：
-选自2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其可药用盐的三嗪衍生物，其量相对于所述片剂的总重量为至少80重量％，
-包含羟丙基纤维素的至少一种粘合剂，
-至少一种助流剂，
-至少一种崩解剂，和
-至少一种润滑剂；以及
(b)外部包衣，其包含至少一种水溶性成膜剂。


2.根据权利要求1所述的薄膜包衣片剂，特征在于所述三嗪衍生物选自：(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其可药用盐；(-)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其可药用盐；以及它们的混合物。


3.根据权利要求2所述的薄膜包衣片剂，特征在于所述三嗪衍生物选自任选地与(-)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其可药用盐以至少95:5的(+):(-)重量比混合的(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪及其可药用盐。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的薄膜包衣片剂，特征在于所述盐是盐酸盐。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的薄膜包衣片剂，特征在于所述水溶性成膜剂是丙烯酸系聚合物或纤维素聚合物，优选为羟丙基甲基纤维素，并且所述包衣任选地还包括选自遮光和/或着色剂、塑化剂、填充剂、甜味剂、润滑剂、表面活性剂的至少一种化合物及其混合物。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的薄膜包衣片剂，特征在于所述片剂包含250至1000mg、优选500或750mg的所述三嗪衍生物。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的薄膜包衣片...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞巴斯蒂安·博泽，马克西姆·劳吉尔，
申请(专利权)人：博希尔公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR