速释剂型制造技术

本发明专利技术公开了一种改进的萘普生的速释固体剂型，该速释固体剂型对于粒内部分具有一定的粒度分布并且对于碳酸盐部分具有一定的粒度分布，这允许萘普生保留在溶液中并且实现萘普生的快速溶解和快速吸收。本发明专利技术提供了一种萘普生剂型，该萘普生剂型在施用给禁食状态下的人时在10分钟或更短时间内提供至少15μg/ml‑20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。本发明专利技术还提供了一种萘普生剂型，该萘普生剂型在施用给进食状态下的人时在50分钟或更短时间内提供至少15μg/ml‑20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】速释剂型本专利技术涉及在人体中实现萘普生的快速溶解和快速吸收的新型速释固体剂型。
技术介绍
萘普生为丙酸衍生物。其为非甾体抗炎药物以及负责前列腺素的生物合成的环加氧酶的有效抑制剂。萘普生在人体中具有抗炎、止痛和退热活性。萘普生和萘普生的盐被指示用于减轻发烧和治疗疼痛，例如，关节炎疼痛、炎症疼痛、肌痛、背痛、头痛、偏头痛、月经绞痛、牙痛和与普通感冒相关的疼痛。DaviesandAnderson,ClinicalPharmacokinetics,32(4):268-93(1997)报道称在口服之后，萘普生被快速和完全地吸收，并且吸收程度导致与静脉内施用相类似的暴露量，如通过浓度-时间曲线下面积所测量。存在于胃中的食物影响吸收的快速性而非程度。最大血浆浓度通常在施用萘普生钠后1-2小时内实现。到达开始疼痛缓解的速度是疼痛护理领域中一个重要的尚未满足的需求。改善化合物的口服制剂的吸收速率和程度已经并且将继续被研究。一旦速释固体吞服组合物到达胃，其就发生崩解和/或溶解并且进入小肠，其中活性成分在到达作用位点之前穿过肠壁经由门静脉和肝脏被吸收到循环系统内。对于其中吸收并非为速率限制型的药物诸如萘普生而言，活性成分的快速崩解和快速溶解将促进体内的快速吸收。美国专利9,757,455(Roberts等人)公开了被制造为旨在被完整吞服的速释固体剂型的制剂，该制剂实现了活性成分(包括萘普生)的快速溶解和快速吸收。然而，萘普生确实具有pH相关的溶解度。在高于5.4的pH下，萘普生保留在溶液中。在较低酸性pH条件下，萘普生钠溶解，但立即析出为萘普生的细小胶态颗粒物。如果萘普生在胃中析出，则萘普生必须在其增溶和再溶解之前进入小肠内。这可造成吸收延迟。专利申请公布US20070134317描述了该现象，并且公开了包含碳酸氢钠的萘普生钠的非泡腾形式。其描述了形成为较大的难溶的萘普生晶体附聚物的析出萘普生的附聚物，并且提出了使潜在的不良溶解度和生物利用率最小化的制剂。申请人现已发现一种改进的速释固体剂型，该速释固体剂型对于粒内部分具有一定的粒度分布并且对于碳酸盐部分具有一定的粒度分布，这允许萘普生保留在溶液中并且实现萘普生在人体中的较快溶解和较快吸收。具体地讲，申请人已发现一种萘普生剂型，该萘普生剂型在施用给禁食状态下的人时在10分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。申请人还已发现一种萘普生剂型，该萘普生剂型对于包含300mg至500mg碳酸盐化合物的组合物而言在施用给进食状态下的人时在50分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。申请人还已发现一种萘普生剂型，该萘普生剂型对于包含500mg碳酸盐化合物的组合物而言在施用给进食状态下的人时在25分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。
技术实现思路
本专利技术提供了一种萘普生钠的改善的速释固体剂型，所述速释固体剂型在胃中实现快速溶解，允许萘普生保持在溶液中并实现萘普生的快速吸收。具体地讲，本专利技术提供了一种萘普生钠剂型，所述萘普生钠剂型在施用给禁食状态下的人时在10分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。本专利技术还提供了一种萘普生剂型，所述萘普生剂型对于包含300mg至500mg碳酸盐化合物的组合物而言在施用给进食状态下的人时在50分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。本专利技术还提供了一种萘普生剂型，所述萘普生剂型对于包含500mg碳酸盐化合物的组合物而言在施用给进食状态下的人时在25分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的平均血浆萘普生浓度。在一个实施方案中，萘普生钠的所述速释固体剂型具有约200微米-400微米的粒内粒度分布。在另一个实施方案中，萘普生的所述速释固体剂型具有约50微米-200微米的碳酸盐粒度分布。附图说明本文所述的附图仅为了说明所选择的实施方案，并且不旨在限制本公开的范围。图1示出了对于实施例1和实施例2中所述研究而言在禁食状态下的平均萘普生浓度-时间曲线。图2示出了对于实施例1和实施例2中所述研究而言的在进食状态下的平均萘普生浓度-时间曲线。具体实施方式本专利技术涉及组合物的使用，该组合物在哺乳动物受试对象中递送一定时间以达到特效平均血浆(治疗)浓度，该浓度与疼痛缓解相关。萘普生的这种最低有效治疗血浆浓度(MEC)在本文中被定义为介于15μg/mL至20μg/mL之间。在一个实施方案中，这被认为是在禁食状态下的施用，其中达到MEC的所得时间在7分钟至9分钟的范围内。在一个实施方案中，在禁食状态下达到MEC的时间少于20分钟、或少于15分钟、或少于10分钟。在另一个实施方案中，在进食状态下达到最低有效治疗浓度的时间在15分钟至25分钟的范围内。在另一个实施方案中，在进食状态下达到MEC的时间少于50分钟、或少于40分钟、或少于35分钟、或少于30分钟、或少于25分钟、或少于20分钟。本专利技术还可被定义为达到最大血浆浓度的时间。在一个实施方案中，达到最大血浆浓度的时间少于35分钟、或少于30分钟、或少于25分钟。本专利技术的组合物包含粒内部分和粒外部分。粒内部分可包含萘普生钠、压缩填料、粘结剂和崩解剂。能够压缩的填料包括但不限于微晶纤维素、能够直接压缩的微晶纤维素、纤维素、水不溶性纤维素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。合适的填料包括但不限于淀粉和改性淀粉。填料能够以按片剂的重量计约5％至约50％、或约10％至约40％的范围添加。合适的崩解剂包括但不限于：羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉类、微晶纤维素以及它们的混合物。崩解剂能够以按片剂的重量计约0.5％至约15％、或约1％至约10％的范围添加。在一个实施方案中，按片剂的总重量计，崩解剂以约1％至约3％的范围添加到粒内部分中，并且以约5％至约9％的范围添加到粒外部分中。粒外材料包括碳酸盐、压缩填料、润滑剂、助流剂和崩解剂。合适的碳酸盐包括碳酸氢钾和碳酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酸。润滑剂或助流剂能够以按片剂的重量计约0.1％至约5.0％、约0.1％至约2.0％的范围添加。合适的助流剂包括二氧化硅。在某些实施方案中，片剂包含小于0.75％的硬脂酸镁，或小于0.5％的硬脂酸镁。在一个实施方案中，粒外部分中的压缩填料为微晶纤维素。在该实施方案中，微晶纤维素具有小于50微米或小于30微米的平均粒度。在一个实施方案中，粒外部分包含“pH调节剂”并且包含改变水性溶液的pH的一种或多于一种pH调节剂。这些调节剂可包括酸、碱、或一种或多种酸和/或碱的组合。碳酸盐可为任何药用的可溶性碳酸盐或它们的混合物，并且包括碳酸氢盐。提及的“碳酸氢盐”或“碳酸盐”包括单一试剂或多种(即，两种或更多种)试剂。优选的碳酸盐包括但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸镁、碳酸氢铵、碳酸铵、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸二钠碳酸盐、精本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种施用萘普生的方法，所述方法包括将萘普生的速释固体剂型提供给禁食状态下的人，所述剂型在10分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的血浆萘普生浓度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190326 US 16/364,2441.一种施用萘普生的方法，所述方法包括将萘普生的速释固体剂型提供给禁食状态下的人，所述剂型在10分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的血浆萘普生浓度。


2.根据权利要求1所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型在7分钟-9分钟内提供至少15μg/ml-20μg/ml的血浆萘普生浓度。


3.根据权利要求1所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型包含有效量的萘普生、其盐和它们的组合以及可溶性碳酸盐，并且其中所述可溶性碳酸盐的粒度为约50微米至200微米。


4.根据权利要求3所述的施用萘普生的方法，其中所述碳酸盐的所述粒度为约75微米至100微米。


5.根据权利要求3所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型中的碳酸盐的量为约300mg至500mg。


6.根据权利要求1所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型还包含有效量的萘普生、其盐和它们的组合，以及粒内部分，所述粒内部分包含压缩填料、粘结剂和崩解剂，并且其中所述粒内部分的所述粒度为约200微米至400微米。


7.根据权利要求6所述的施用萘普生的方法，其中所述粒内部分的所述粒度为约200微米至300微米。


8.一种施用萘普生的方法，所述方法包括将萘普生的速释固体剂型提供给进食状态下的人，所述剂型在50分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的血浆萘普生浓度。


9.根据权利要求8所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型在25分钟或更短时间内提供至少15μg/ml-20μg/ml的血浆萘普生浓度。


10.根据权利要求8所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型包含有效量的萘普生、其盐和它们的组合以及可溶性碳酸盐，并且其中所述碳酸盐的所述粒度为约50微米至200微米。


11.根据权利要求10所述的施用萘普生的方法，其中所述碳酸盐的所述粒度为约75微米至100微米。


12.根据权利要求10所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型中的碳酸盐的所述量为约300mg至500mg。


13.根据权利要求8所述的施用萘普生的方法，其中所述剂型还包含有效量的萘普生、其盐和它们的组合，以及粒内部分，所述粒内部分包含压缩填料、粘结剂和崩解剂，其中所述粒内部分的所述粒度为约200微米至400微米。


14.根据权利要求13所述的施用萘普生的方法，其中所述粒内部分的所述粒度为约200微米至300微米。


15.一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括将速释萘普生钠制剂施用给对其有需要的禁食受试者，使得萘普生的所述血浆浓度水平在10分钟或更短时间内范围为至少15μg/ml-20μg/ml并且包括至少15μg/ml-20μg/ml。


16.根据权利要求15所述的用于治疗疼痛的方法，其中所述速释萘普生钠制剂在7分钟-9分钟内提供至少15μg/ml-20μg/ml的血浆萘普生浓度。


17.根据权利要求15所述的用于治疗疼痛的方法，其中所述制剂包含有效量的萘普生、其盐和它们的组合以及可溶性碳酸盐，并且其中所述可溶性碳酸盐的所述粒度为约50微米至200微米。


18.根据权利要求17所述的用于治疗疼痛的方法，其中所述碳酸盐的所述粒度为约75微米至100微米。


19.根据权利要求17所述的用于治疗疼痛的方法，其中所述制剂中的碳酸盐的所述量为约300mg至500mg。


20.根据权利要求15所述的用于治疗疼痛的方法，其中所述制剂包含有效量的萘普生、其盐和它们的组合，以及粒内部分，所述粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·K·索马尼，M·K·乌佩拉，
申请(专利权)人：强生消费者公司，
类型：发明
国别省市：美国;US