一种合成维生素K2的新方法技术

本发明专利技术公开了一种合成维生素K2的新方法。所述方法利用结构全新的式4化合物作为中间体，从而能够简单、安全、高收率地合成维生素K2。本发明专利技术的方法有利于维生素K2的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种合成维生素K2的新方法
本专利技术涉及医药和精细化工领域；具体地说，本专利技术涉及维生素K2的新合成方法。
技术介绍
维生素K2是一类重要的脂溶性凝血类维生素，是罕见的油脂资源。因其在食品中含量极少，素有“铀金维生素”之称，具有预防和治疗骨质疏松动脉钙化、心血管疾病、肿瘤及帕金森症等多种重要的生理功能。维生素K2(Menaquinone，VK2，MK-4)为甲萘醌类化合物，是淡黄色晶体或油状液体。结构如下：简写为：2003年Min等(JHMin，JSLee，JDYang.J.Org.Chem.，2003，68(20)：7925～7927)提出了一种合成维生素K2的方法，即为侧链延长法。首先1,4二甲氧基-2-甲基萘醌(式2)与一个短侧链通过F-C反应结合，两个短链通过亲核取代反应偶联，从而合成了MK-4，收率62％。此合成方法中，进行脱砜基烯烃化消除反应时双键会发生一定数目的迁移，部分2,3位双键迁移到3,4位，这个问题始终无法解决，导致产品中的双键迁移杂质多。WO2011/117324A2报道了一种合成维生素K2的方法。然而，WO2011/117324A2中只是报道了上述合成路线，没有公开具体的实施例和收率。本专利技术人在研发过程中，参照WO2011/117324A2中路线，进行了实验。结果发现该工艺存在双键迁移杂质多、反应试剂危险、不易操作、工业化生产困难且合成收率不高等缺陷。因此，本领域急需新的维生素K2合成方法，从而能够简单、高收率地合成维生素K2。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供维生素K2的合成方法，该方法应具备操作简单、易于工业化生产、高收率、反应条件温和等优点。在第一方面，本专利技术提供一种维生素K2的合成方法，所述方法如下式所示：包括：1)将式3化合物与联硼酸频哪醇酯(式5化合物)反应得到式4化合物；2)将步骤1)得到的式4化合物与式6化合物进行偶联反应得到式7化合物；和3)将步骤2)得到的式7化合物脱保护得到维生素K2。在优选的实施方式中，步骤3)中利用硝酸铈铵(CAN)对式7化合物进行脱保护。在具体的实施方式中，在步骤1)中，2-溴-1,4二甲氧基-3-甲基萘醌(式3化合物)与联硼酸频哪醇酯(式5化合物)在碱B1和催化剂C1(钯金属化合物或镍金属化合物)作用下于S1溶剂中，温度T1下发生偶联反应得到式4化合物。在具体的实施方式中，所述的溶剂S1为甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮(NMP)；优选二氧六环；和/或所述的碱B1为N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)、叔丁醇钾、醋酸钾，磷酸钾；优选磷酸钾；和/或所述的催化剂C1为氯化镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、四三苯基膦镍、氯化钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)；优选dppfPdCl2。在具体的实施方式中，所述的碱B1的用量为：1eq–6eq；优选2eq-4eq；和/或所述的催化剂C1的用量为：0.5mol％-5mol％；优选1.5mol％-3.5mol％；更优选约2.5mol％；和/或所述的温度T1为20-150℃；优选80-100℃；更优选约100℃。在具体的实施方式中，在步骤2)中，式4化合物与长链烯萜溴化物(式6化合物)在碱B2和和催化剂C2(钯金属化合物或镍金属化合物)作用下于S2溶剂中，温度T2下发生偶联反应得到式7化合物。在具体的实施方式中，所述的碱B2为三乙胺、碳酸钾、醋酸钾、磷酸钾；优选醋酸钾；和/或所述的催化剂C2为氯化镍、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、四三苯基膦镍、氯化钯、四三苯基膦钯、1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)；优选四三苯基膦钯；和/或所述的溶剂S2为四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；优选DMF。在具体的实施方式中，所述的碱B2的用量为：1eq–6eq；优选2.5eq-4.5eq；更优选约4.5eq；和/或所述的催化剂C2的用量为：0.05mol％-5mol％；优选2.5mol％-3.5mol％；更优选约为2.5mol％；和/或所述的温度T2为20-150℃；优选80-100℃。在第二方面，本专利技术提供式4所示化合物，在第三方面，本专利技术提供第二方面所述的式4化合物的合成方法，包括将2-溴-1,4二甲氧基-3-甲基萘醌(式3化合物)与联硼酸频哪醇酯(式5化合物)在碱B1和催化剂C1(钯金属化合物或镍金属化合物)作用下于S1溶剂中，温度T1下发生偶联反应得到式4化合物的步骤。在优选的实施方式中，所述的溶剂S1为甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮(NMP)；优选二氧六环。在优选的实施方式中，所述的碱B1为N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)、叔丁醇钾、醋酸钾，磷酸钾；优选磷酸钾。在优选的实施方式中，所述的碱B1的用量为：1eq–6eq；优选2eq-4eq。在优选的实施方式中，所述的催化剂C1为氯化镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、四三苯基膦镍、氯化钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)；优选dppfPdCl2。在优选的实施方式中，所述的催化剂C1的用量为：0.5mol％-5mol％；优选1.5mol％-3.5mol％；更优选约2.5mol％。在优选的实施方式中，所述的温度T1为20-150℃；优选80-100℃；更优选100℃。在第四方面，本专利技术提供式4所示化合物在制备维生素K2中的用途，应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1显示了式4化合物的质谱图；图2显示了式4化合物的HNMR图谱；图3显示了维生素K2(MK-4)的质谱图；图4显示了维生素K2(MK-4)的HNMR图谱。具体实施方式专利技术人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一条全新的维生素K2合成方法，从而能够简单、高收率地合成维生素K2。在此基础上完成了本专利技术。本专利技术的维生素K2合成方法在对维生素K2合成方法的研究中，本专利技术人发现现有技术中的方法存在各种缺陷。例如，WO2011/117324A2中公开了一种维生素K2的合成路线，合成路线如下所示：然而，本专利技术人重复了该方法，具体步骤如下所示：本专利技术人发现在式3化合物制备式8化合物的过程中，式8化合物合成需要苛刻的低温(-78℃)，而所利用的正丁基锂为在空气中自然的危险液体试剂，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种维生素K2的合成方法，所述方法如下式所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种维生素K2的合成方法，所述方法如下式所示：



包括：
1)将式3化合物与联硼酸频哪醇酯(式5化合物)反应得到式4化合物；
2)将步骤1)得到的式4化合物与式6化合物进行偶联反应得到式7化合物；和
3)将步骤2)得到的式7化合物脱保护得到维生素K2。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，2-溴-1,4二甲氧基-3-甲基萘醌(式3化合物)与联硼酸频哪醇酯(式5化合物)在碱B1和催化剂C1(钯金属化合物或镍金属化合物)作用下于S1溶剂中，温度T1下发生偶联反应得到式4化合物。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂S1为甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲基吡咯烷酮(NMP)；优选二氧六环；和/或
所述的碱B1为N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)、叔丁醇钾、醋酸钾，磷酸钾；优选磷酸钾；和/或
所述的催化剂C1为氯化镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、四三苯基膦镍、氯化钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)；优选dppfPdCl2。


4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碱B1的用量为：1eq–6eq；优选2eq-4eq；和/或
所述的催化剂C1的用量为：0.5mol％-5mol％；优选1.5mol％-3.5mol％；更优选约2.5mol％；和/或
所述的温度T1为20-150℃；优选80-100℃；更优选约100℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨小龙，裴啤兵，张建军，杨铁波，陈潜，
申请(专利权)人：黄冈鲁班药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42