一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，属于药物制备技术领域，包括如下步骤：S1.称取克林霉素磷酸酯和氢氧化钠；S2.用注射用水溶解氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液；S3.加入注射用水，加入氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解完全；S4.补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；S5.加入针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；S6.滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯。本发明专利技术克林霉素磷酸酯的制备方法简单，制备得到的克林霉素磷酸酯质量稳定、有关物质含量低。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法
本专利技术涉及注射用克林霉素磷酸酯，尤其是一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，属于药物制备

技术介绍
克林霉素磷酸酯(clindamycinphosphate)，属抗生素类药。克林霉素磷酸酯是林可霉素类的衍生物，在体外无活性，经注射进入体内后迅速水解为克林霉素发挥药理作用。本品主要适用于革兰氏阳性菌及厌氧菌引起的各种感染性疾病。注射用克林霉素磷酸酯在制备过程中易产生的杂质主要为林可霉素及克林霉素，杂质会降低克林霉素磷酸酯的功效并带来副作用。注射用克林霉素磷酸酯在制备过程中通常需加入注射用水，但克林霉素磷酸酯水溶液在高温条件下极不稳定，60℃时即开始出现明显水解降解，80℃时30分钟后杂质可达5～6％，100℃时30分钟后杂质可达10％，杂质的增加会使患者使用后产生严重不良反应。一种降低克林霉素磷酸酯水溶液中克林霉素磷酸酯降解的方法为使用碱性水溶液溶解克林霉素磷酸酯，但克林霉素磷酸酯在碱性水溶液中也较不稳定，易水解降解，溶解在1mol/L的氢氧化钠水溶液中5小时，杂质达到5％。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种杂质含量低、质量稳定的注射用克林霉素磷酸酯。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：S1.称取预定量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠备用；S2.用20％±2％配液量的注射用水溶解步骤S1中的氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液，备用；S3.向配料罐中加入60％±5％配液量的注射用水，加入步骤S2制备得到的氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入步骤S1中称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌至溶解完全；S4.向配料罐中补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；S5.向步骤S4配料罐中加入配液量总量0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；S6.将步骤S5得到的滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯。本专利技术技术方案的进一步改进在于：制备过程各原料的配比为克林霉素磷酸酯以克林霉素计300g：氢氧化钠23.2g：注射用水2000ml；步骤S7制备得到的注射用克林霉素磷酸酯包括0.3g和0.6g两种规格，所述0.3g规格的每瓶成品注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.3g，所述0.6g规格的成品每瓶注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.6g。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S1、步骤S2、步骤S3中各药液温度均控制在10～20℃之间。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S4中药液的温度控制在20℃以下，pH值控制在6.10～6.50范围内。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S5吸附是在室温下进行的，吸附时间为30min，过滤是用3um钛滤棒循环脱碳过滤。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S6中一次除菌过滤是用0.22um的一次除菌滤器进行过滤，二次除菌过滤是将经过一次除菌过滤的药液移至灌装机百级层流罩下进行0.22um二次终端除菌过滤。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S7中冷冻干燥处理包括如下步骤：S71预冻，将隔板温度降至-35℃±5℃，药液温度达-35℃±5℃后保温，然后将冻干箱冷阱温度降至-55℃±5℃后，对整个系统抽真空度至10pa±5pa；S72升华干燥，搁板升温至-2℃±1℃，于药液共晶点以下保温，待药液冰晶完全消失后保温4～6小时；S73解吸干燥，搁板继续升温至35℃左右，当药液温度升至30℃±4℃后保温。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S71中0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温3h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S73中0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2～3h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温4～6h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤S1中所述的克林霉素磷酸酯通过如下步骤精制得到：A将原料克林霉素磷酸酯粗品加入克林霉素磷酸酯粗品质量5倍的水升温至55℃搅拌溶解；B待步骤A中克林霉素磷酸酯粗品溶液降至室温时，将无水乙醇滴加入克林霉素磷酸酯粗品水溶液中；所述无水乙醇的体积为步骤A中水体积的2倍，无水乙醇的滴加速度为在滴加的第0至30min内以2ml/min的速度滴加，滴加的第30min之后以5ml/min的速度滴加至无水乙醇全部滴加完；C将步骤B中加入无水乙醇后的药液在室温条件下养晶1h，过滤得晶体克林霉素磷酸酯，然后用晶体克林霉素磷酸酯1倍质量的无水乙醇洗涤滤饼；D将步骤C中的洗涤后的晶体克林霉素磷酸酯先在55℃条件下真空旋蒸3h，然后在55℃条件下真空干燥5h即得精制后的克林霉素磷酸酯本专利技术克林霉素磷酸酯的制备方法简单，制备得到的克林霉素磷酸酯质量稳定、有关物质含量低。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细说明：一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，包括如下步骤：S1.称取预定量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠备用；各药液温度均控制在10～20℃之间；S2.用20％±2％配液量的注射用水溶解步骤S1中的氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液，备用；各药液温度均控制在10～20℃之间；S3.向配料罐中加入60％±5％配液量的注射用水，加入步骤S2制备得到的氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入步骤S1中称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌至溶解完全；各药液温度均控制在10～20℃之间；S4.向配料罐中补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；药液的温度控制在20℃以下，pH值控制在6.10～6.50范围内；S5.向步骤S4配料罐中加入配液量总量0.2％(g/ml)的针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；吸附是在室温下进行的，吸附时间为30min，过滤是用3um钛滤棒循环脱碳过滤；S6.将步骤S5得到的滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；一次除菌过滤是用0.22um的一次除菌滤器进行过滤，二次除菌过滤是将经过一次除菌过滤的药液移至灌装机百级层流罩下进行0.22um二次终端除菌过滤；S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯；冷冻干燥处理包括如下步骤：S71预冻，将隔板温度降至-35℃±5℃，药液温度达-35℃±5℃后保温，然后将冻干箱冷阱温度降至-55℃±5℃后，对整个系统抽真空度至10pa±5pa；0.3g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温2h，0.6g规格的注射用克林霉素磷酸酯保温3h；S72升华干燥，搁板升温至-2℃±1℃，于药液共晶点以下保温，待药液冰晶完全消失后保温4～6小时；S73解吸干燥，搁板继续升温至35℃左右，当药液温度升本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：/nS1.称取预定量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠备用；/nS2.用20％±2％配液量的注射用水溶解步骤S1中的氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液，备用；/nS3.向配料罐中加入60％±5％配液量的注射用水，加入步骤S2制备得到的氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入步骤S1中称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌至溶解完全；/nS4.向配料罐中补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；/nS5.向步骤S4配料罐中加入配液量总量0.2％（g/ml）的针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；/nS6.将步骤S5得到的滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；/nS7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1.称取预定量的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠备用；
S2.用20％±2％配液量的注射用水溶解步骤S1中的氢氧化钠得到氢氧化钠水溶液，备用；
S3.向配料罐中加入60％±5％配液量的注射用水，加入步骤S2制备得到的氢氧化钠水溶液，然后搅拌加入步骤S1中称量好的克林霉素磷酸酯，继续搅拌至溶解完全；
S4.向配料罐中补充注射用水至全量，控制药液pH值在预定范围内；
S5.向步骤S4配料罐中加入配液量总量0.2％（g/ml）的针用活性炭，搅拌吸附预定时间后过滤；
S6.将步骤S5得到的滤液依次进行一次除菌过滤、二次除菌过滤后转移至药液桶，灌装；
S7.将灌装后的药液移至冻干箱内的隔板上进行冷冻干燥处理，即得注射用克林霉素磷酸酯。


2.根据权利要求1所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：制备过程各原料的配比为克林霉素磷酸酯以克林霉素计300g：氢氧化钠23.2g：注射用水2000ml；步骤S7制备得到的注射用克林霉素磷酸酯包括0.3g和0.6g两种规格，所述0.3g规格的每瓶成品注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.3g，所述0.6g规格的成品每瓶注射用克林霉素磷酸酯中含克林霉素磷酸酯以克林霉素计为0.6g。


3.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S1、步骤S2、步骤S3中各药液温度均控制在10～20℃之间。


4.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S4中药液的温度控制在20℃以下，pH值控制在6.10～6.50范围内。


5.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S5吸附是在室温下进行的，吸附时间为30min，过滤是用3um钛滤棒循环脱碳过滤。


6.根据权利要求2所述的一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于：步骤S6中一次除菌过滤是用0....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄月娜，王小芳，潘淑华，王进宇，王寿春，
申请(专利权)人：海南锦瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：海南;46