【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】奈立膦酸钠的多晶型物及其制备工艺专利
本专利技术涉及奈立膦酸钠(sodiumneridronate)的结晶半水合物多晶型物、用于其制备的工艺以及包含其的药物形式。现有技术奈立膦酸钠是奈立膦酸(neridronicacid)的钠盐，其IUPAC名称为6-氨基-1-羟基-1,1-己烷-二膦酸。奈立膦酸钠由以下结构式表示：奈立膦酸属于双膦酸盐的群组，特别是氨基双膦酸盐的群组。双膦酸，特别是氨基双膦酸及其药学上可接受的盐，是一类重要的可用于治疗多种肌肉骨骼紊乱和钙代谢紊乱的药物。特别地，双膦酸盐的治疗性质取决于它们对羟基磷灰石(hydroxyapatite)晶体的高亲和力，羟基磷灰石晶体是骨骼的主要成分，这些分子与羟基磷灰石晶体结合防止羟基磷灰石晶体的再吸收。因此，双膦酸盐在临床实践中被广泛用于治疗疾病，诸如骨质疏松、甲状旁腺功能亢进、恶性高钙血症、溶骨性骨转移、进行性骨化性肌炎、普遍性钙沉着症(universalcalcinosis)、关节炎、神经炎、滑囊炎、腱炎、佩吉特病(Paget’...
【技术保护点】
1.一种奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F，所述奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的特征在于在6.51°、12.02°、16.51°、16.66°、20.80°、22.21°、25.30°、27.65°、30.05°、31.87°的2θ角度值处具有特征峰的X-射线粉末衍射光谱(XRPD)。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180410 EP 18166508.41.一种奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F，所述奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的特征在于在6.51°、12.02°、16.51°、16.66°、20.80°、22.21°、25.30°、27.65°、30.05°、31.87°的2θ角度值处具有特征峰的X-射线粉末衍射光谱(XRPD)。
2.一种奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F，所述奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F具有如图3中示出的X-射线粉末衍射光谱(XRPD)。
3.一种奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F，所述奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F具有单斜晶胞，属于P21/c空间群，并且具有以下晶胞参数：α＝90°、β＝109.339(2)°、γ＝90°、
4.一种用于制备根据权利要求1至3中任一项所述的奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F的工艺，所述工艺的特征在于包括以下步骤：
1)在从70℃至90℃的范围内的温度，将任何结晶形式的固体奈立膦酸钠溶解在水中，以获得奈立膦酸钠的水溶液；
2)将选自由乙醇、1-丙醇和2-丙醇组成的组的溶剂添加至由步骤(1)获得的所述水溶液，使得最终的水：溶剂体积比在从1:0.5至1:1的范围内，从而获得悬浮液；
3)在从60℃至95℃的范围内的温度，将由步骤(2)获得的所述悬浮液置于机械搅拌下；
4)回收在先前步骤(3)中形成的所述奈立膦酸钠的结晶半水合物形式F。
5.根据权利要求4所述的工艺，其中步骤(2)的所述溶剂是乙醇。
6.根据权利要求4或5所述的工艺，其中步骤(3)在从70℃至90℃、优选地从75℃至85℃的范围内的温度进行。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的工艺，其中步骤(3)被维持持续从2小时至80小时，优选地从10小时至20小时的范围内的时间段。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的工艺，其中在步骤(2)中，所述溶剂是乙醇，并且所述最终的水：乙醇体积比在从1:0.50至1:0.80的范围内。
9.一种用于制备任何结晶形式的奈立膦酸钠的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)使6-氨基己酸与亚磷酸和甲磺酸的混合物反应，并且获得混合物；
b)在搅拌下并且在从60℃至80℃的范围内的温度，向步骤(a)中的所述混合物添加三氯化磷，使所获得的混合物在搅拌下在从60℃至70℃的范围内的温度保持持续至少15小时；
c)用水稀释在先前步骤(b)中获得的混合物，并且将用水稀释的所述混合物加热至从90℃至120℃的范围内的温度持续至少13小时，获得加热的混合物；
d)将由步骤(c)获得的所述加热的混合物冷却至低于75℃的温度，并且缓慢添加氢氧化钠至从3至5的范围内的pH，获得悬浮液；
e)将步骤(d)中获得的所述悬浮液冷却至从10℃至30℃的范围内的温度，然后...
【专利技术属性】
技术研发人员：劳拉·迪尼，法比欧·纳加尼，芭芭拉·波利蒂，斯特凡诺·卢卡·贾弗雷达，亚历克斯·佩特罗拉蒂，米歇尔·基亚鲁奇，塞丽娜·法布罗尼，张克胜，迈克尔·罗德，
申请(专利权)人：埃比奥吉恩药物股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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