包括施用奈立膦酸的治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或症状的方法技术

本发明专利技术涉及用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用的奈立膦酸，其中奈立膦酸以一个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，每个单位剂量施用持续至少4小时。本发明专利技术还涉及用于在根据患者中CRPS的持续时间治疗CRPS的方法中使用的奈立膦酸，涉及根据患者的肾功能的特定给药，并且涉及用于在本发明专利技术方法中施用奈立膦酸的试剂盒。试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括施用奈立膦酸的治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或症状的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年4月30日提交的美国临时申请第62/664,496号的优先权，该美国临时申请的公开内容通过引用并入本文。
专利

[0003]本专利技术涉及采用静脉内施用奈立膦酸(neridronic acid)来治疗复杂性区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome)(CRPS)或诸如与CRPS相关的疼痛的症状的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]复杂性区域性疼痛综合征是一种罕见但严重致残性的疼痛综合征，其特征是自发和诱发的区域性疼痛，所述自发和诱发的区域性疼痛通常开始于远端四肢(distal extremity)，在程度或持续时间上与类似的组织创伤之后的典型的疼痛进程不相称(Bruehl S BMJ 2015；350:h2730)。
[0006]该疾病通常由损伤触发，但是具有类似的临床表现的CRPS的自发发病病例仍然是可能的。该疾病的发展与创伤的严重程度无关。骨折(约45％)、扭伤(约18％)和选择性外科手术(约12％)是最常报告的触发事件(Gatti D,Rossini M,Adami S Osteoporos Int 2016；27:2423)。
[0007]该综合征包括范围广泛的影响外周肢体(peripheral limb)的状况，其特征是慢性致残性疼痛，该疼痛在时间或程度上看起来与任何已知的创伤或其他损伤的通常进程不相称。该疼痛是区域性的，并且其通常与异常感觉发现(abnormal sensory finding)、运动发现、催汗发现、血管舒缩发现和/或营养发现有关(Gatti,2016)。受影响的患者的肢体可能对通常无痛的刺激诸如牵伸(draft)、触摸或寒冷表现出极度的痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allodynia)。相对于未受影响的侧副肢体(collateral limb)的皮肤颜色、皮肤温度和出汗行为的变化，在受影响区域中的水肿和毛发生长、皮肤生长或指甲生长的改变的模式，以及降低的力量；震颤；和肌张力障碍是另外的体征和症状(Bruehl,2015)。
[0008]因此，CRPS经常与日常生活活动的严重受损相关。
[0009]CRPS的病理生理学仍然了解得很少(Gatti,2016)，并且对于CRPS的可用诊断标准依赖于临床标准(HardenRN,Bruehl S,Galer SR,Pain 1999；83:211-9；Harden RN等人Pain 2010；150:268
–
274)。如目前概念化的，CRPS被细分为I型和II型(CRPS-I和CRPS-II)，它们分别基于主要外周神经损伤(诸如神经传导研究异常)的临床体征的不存在或存在。尽管有这种临床区别，但两种亚型的核心诊断特征是相同的(Bruehl,2015)。此外，存在CRPS症状性地区分为暖型CRPS(warmCRPS)和冷型CRPS(cold CRPS)，所述暖型CRPS在CRPS的发病时呈现出升高的皮肤温度(“炎症型”)，所述冷型CRPS在发病时呈现出降低的皮肤温度(BirkleinF,O
’
Neill D,Schlereth T,Neurology 2015；84:89-96)。
[0010]关于CRPS的发病率，可用的数据是有限的，并且该疾病被低估和诊断不足。该疾病示出约3:1的女性多数(female preponderance)，其中发病的高峰年龄在约50岁至60岁之间。
[0011]该综合征的有效管理通常具有挑战性。目前，没有FDA批准的CRPS的治疗可用。此外，很少有高品质的随机对照试验可用于支持最常用干预的效力。
[0012]存在这样的某种迹象：对于患有暖亚型的CRPS的患者的治疗预后好于患有冷型的CRPS的患者(Gatti,2016；Birklein,2015)。同样，具有作为诱发事件的骨折的患者或处于疾病早期阶段的患者看起来对积极的治疗应答(positive treatment response)具有增强的预后。与无应答者(nonresponder)相比，应答患者示出显著较短的疾病持续时间(中位数(median)＝3个月，四分位范围(inter quartile range)(IQR)＝2-5；相对中位数＝5个月，IQR＝3-8)。(Varenna M,Manara M,Rovelli F,Zucchi F,Sinigaglia LPain Medicine 2017；18:1131-1138)。
[0013]一种治疗建议涉及应用双膦酸盐化合物(bisphosphonate compound)(Gatti,2016)。若干种双膦酸盐化合物，诸如奈立膦酸，已经成功地进行临床测试，用于治疗与复杂性区域性疼痛综合征相关的多种状况(Varenna M等人,Rheumatology 2013；52:534-542)。
[0014]肾毒性是已知的用双膦酸盐给药的后果(Pfister T,AtzpodienE,BohrmannB,Frieder B Acta Pharm Toxicol 2005；97(6):374-815)。在动物研究中，肾小管变性和再生被确定为主要机制。剂量和输注时间是与肾毒性相关的主要影响因素(Perazella MA,Markowitz GS,Kidney Int 2008；74(11):1385-93)。
[0015]双膦酸盐可以通过肾小管损伤引起肾毒性。
[0016]体外细胞毒性取决于暴露的浓度和持续时间两者(Verhulst A等人PLoS One.2015；10(3):e0121861.)。因此，人们可以预期，C
最大
(最大全身浓度(maximumsystemic concentration))和AUC(血浆浓度曲线下面积)两者决定体内的肾易感性(kidney liability)。
[0017]肾中的双膦酸盐浓度将取决于细胞摄取和消除率两者。对于不同的双膦酸盐已经报告了不同的肾组织半衰期。短的肾组织半衰期可以通过在肾细胞中产生较低的稳态浓度来避免积聚。然而，奈立膦酸的肾组织半衰期尚未确定，并且对于双膦酸盐的不同的组织消除期半衰期没有确凿的证据。此外，双膦酸盐的暴露看起来是双相的(biphasic)，其中大多数的化合物在第一个24h期间被消除，随后是慢得多的β阶段(beta-phase)。
[0018]双膦酸盐在体外的肾细胞摄取是不饱和的，因此还取决于暴露的浓度和持续时间两者。关于奈立膦酸的非临床毒理学研究不允许得出关于输注时间对肾毒性的影响的结论，因为研究设计彼此差异太大，并且该问题尚未在指定的研究中进行调查。
[0019]尽管体内的AUC和C
最大
两者看起来决定双膦酸盐的肾耐受性，但在临床上，肾并发症已经主要地但不排他地结合IV(静脉内地施用的)双膦酸盐被报告，这本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.奈立膦酸，用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用，所述方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，其中所述治疗有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，其中每个单独的单位剂量的奈立膦酸在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注被施用于所述受试者。2.根据权利要求1所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)是复杂性区域性疼痛综合征I型(CRPS-I)。3.根据权利要求1所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)是复杂性区域性疼痛综合征II型(CRPS-II型)。4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中需要治疗的所述受试者是具有降低的肾功能或受损的肾功能的受试者。5.根据权利要求4所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中所述静脉内施用对于在具有降低的肾功能或受损的肾功能的受试者中的急性肾损害导致比如果每个单独的单位剂量的奈立膦酸在少于4小时的持续时间内通过静脉内输注施用于受试者的情况将得到的肾安全范围更高的肾安全范围。6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中奈立膦酸的所述治疗有效量是约100mg至约750mg。7.根据权利要求1-6中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中奈立膦酸的所述治疗有效量是约150mg或约200mg或约250mg或约300mg或约400mg或约500mg，并且其中在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天，将所述奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用，以产生等于奈立膦酸的所述治疗有效量的总施用剂量。8.根据权利要求1-7中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中每个单独的单位剂量的奈立膦酸的静脉内施用的持续时间是180min、约210+/-30min、约210+/-15min、约240+/-60min、约240+/-45min、约240+/-40min、约240+/-30min、约240+/-20min、约240+/-15min、约270+/-75min、约270+/-60min、约270+/-45min、约270+/-40min、约270+/-30min、约270+/-20min、约270+/-15min、约300+/-120min、约300+/-90min、约300+/-75min、约300+/-60min、约300+/-45min，或约300+/-30min。9.根据权利要求1-8中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中所述方法提供约100ng/mL至约3,500ng/mL的奈立膦酸的C
最大
。10.根据权利要求1-9中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中所述方法提供约1,000ng
·
hr/mL至约150,000ng
·
hr/mL的奈立膦酸的AUC。11.根据权利要求1-10中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中与以一个、两个或更多个单独的单位剂量的奈立膦酸在少于4小时的持续时间内的静脉内施用相比，所述方法提供奈立膦酸的较低的C
最大
和大体上相等的AUC。12.根据权利要求1-11中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中所述受试者呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间。13.根据权利要求1-12中任一项所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中对与CRPS
相关的疼痛的治疗是缓解与CRPS相关的疼痛以及改善所治疗的受试者的生活品质的CRPS的症状的所有改变、改善或减少。14.奈立膦酸，用于在降低罹患复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的受试者的平均疼痛强度的方法中使用，所述方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，其中所述治疗有效量的奈立膦酸以一个单独的单位剂量或作为两个或更多个单独的单位剂量被静脉内地施用，其中所述受试者呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间。15.根据权利要求14所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中与如果将相同的治疗有效量的奈立膦酸静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续大于2年的持续时间的对照受试者的情况将得到的平均疼痛强度降低相比，呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者经历更大的平均疼痛强度降低。16.根据权利要求14或权利要求15所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约250mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者，以产生等于250mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。17.根据权利要求14或权利要求15所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约300mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者，以产生等于300mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。18.根据权利要求14或权利要求15所述的用于在方法中使用的奈立膦酸，其中在第1天、第3天、第5天和第7天，或在第1天、第4天、第7天和第10天，或在第1天、第5天、第9天和第13天将约400mg的奈立膦酸以4个相等的单独的单位剂量静脉内地施用于呈现出CRPS的体征和症状持续2年或更少的持续时间的受试者，以产生等于400mg的奈立膦酸的总施用剂量，并且在至少4小时的持续时间内通过静脉内输注施用每个单独的单位剂量。19.奈立膦酸，用于在治疗复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)或与CRPS相关的疼痛的方法中使用，所述方法包括将治疗有效量的奈立膦酸施用于有相应需要的受试者，所述方法包括以下步骤：通过以下来确定所述受试者是否具有降低的肾功能或受损的肾功能：从所述受试者获得或已经获得生物学样品；和使用2009慢性肾疾病流行病学协作组肌酸酐方程来确定或已经确定所述生物学样品的估计的肾小球滤过率(eGFR)；如果所述受试者具有60mL/min/1.73m2或更大的eGFR，则在第1天、第3天、第5天和...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩德，
申请(专利权)人：埃比奥吉恩药物股份公司，
类型：发明
国别省市：