一种四咪唑中间体羟盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及广谱驱虫药技术领域内的一种四咪唑中间体羟盐的制备方法，其在反应装置中加入非质子性溶剂、苯乙酮和无机碱，升温，搅拌均匀；然后向反应装置内分批加入2‑氯乙胺盐酸盐，继续保温反应，反应完毕后降温过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得油状化合物；然后在反应装置中加入水和所述油状化合物，用盐酸调节pH，使物料溶解澄清，再加入硫脲，升温蒸馏浓缩至内温达到108～110℃，继续回流反应，反应结束降温结晶，过滤，滤饼用95%乙醇洗涤，继续滤干，固体干燥后得羟盐。本发明专利技术的羟盐的收率可以达到90%以上，纯度可以达到99%以上，含量可以达到98%以上，其制备方便，工艺简单，是一种工业化生产羟盐和四咪唑的备选方法。

【技术实现步骤摘要】
一种四咪唑中间体羟盐的制备方法
本专利技术涉及一种广谱驱虫药的生产方法，特别涉及一种四咪唑中间体羟盐的制备方法。
技术介绍
四咪唑(Tetramisole)及其拆分体左旋咪唑(Levamisole)是人畜兼用的高效广谱性驱线虫药物，文献报道的合成路线很多，主要有双氯胺T-苯乙烯路线、氧化苯乙烯-噻唑啉路线和氧化苯乙烯-乙醇胺加成法路线，其中氧化苯乙烯-乙醇胺加成法路线涉及到2-亚氨基-3-(2-羟基-2-苯)乙基噻唑啉盐酸盐(羟盐)这一重要中间体。其不足之处在于：这种氧化苯乙烯-乙醇胺加成法是目前普遍使用的工业化方法，此方法羟盐收率可以达到60％以上，但是在反应过程中有同分异构体的存在，需要经过水解重排才能转化为目标产物，反应复杂，能耗相对较高。
技术实现思路
本专利技术旨在解决现有技术中的不足，提供一种四咪唑中间体羟盐的制备方法，使得四咪唑中间体羟盐制备工艺简单，制备更加方便。本专利技术提供了一种四咪唑中间体羟盐的制备方法，其反应式如下：具体依次包括如下步骤：(1)化合物Ⅱ的制备：在反应装置中加入非质子性溶剂、苯乙酮和无机碱，升温，搅拌1小时；然后向反应装置内分批加入2-氯乙胺盐酸盐，继续保温反应，反应体系内先生成化合物Ⅰ，然后生成化合物Ⅱ，反应完毕后降温过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得油状化合物Ⅱ；该步骤中，所述非质子性溶剂选自乙腈、DMF、DMSO、DMI中的一种；所述无机碱为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠及氢氧化锂中的一种；所述无机碱与苯乙酮的摩尔比为(1.1～2.2):1；所述2-氯乙胺盐酸盐与苯乙酮的摩尔比为(1.1～1.3):1；反应温度为80～120℃；反应时间为4～10小时。(2)羟盐的制备：在反应装置中加入水和化合物Ⅱ，用盐酸调节pH，使物料溶解澄清，再加入硫脲，升温蒸馏浓缩至内温达到108～110℃，继续回流反应，反应结束降温结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，继续滤干，固体干燥后得羟盐。该步骤中，所述水与化合物Ⅱ的重量比为4～10；反应pH为0.5～1.5；硫脲与化合物Ⅱ的摩尔比为(1.2～1.6):1；反应温度为108～110℃；反应时间为6～10h。本专利技术提供了一种四咪唑中间体羟盐的制备方法，羟盐的收率可以达到90％以上，纯度可以达到99％以上，含量可以达到98％以上，其制备方便，工艺简单，是一种工业化生产羟盐和四咪唑的备选方法。附图说明图1为羟盐的核磁氢谱图。图2为图1中的局部放大图。图3为羟盐的核磁碳谱图。图4为羟盐的质谱图。图5为羟盐的结构式。具体实施方式实施例1：(1)化合物Ⅱ的制备：1L四口反应瓶中加入乙腈400g、苯乙酮200g和氢氧化钾205g，升温至80℃，搅拌反应1小时，然后分批加入2-氯乙胺盐酸盐212g，继续保温反应4小时，反应完毕降至20℃以下，过滤，滤饼用少许乙腈洗涤，继续滤干，滤液减压浓缩除去溶剂得油状化合物Ⅱ335g，GC分析纯度﹥97％，折纯收率﹥97％。(2)羟盐的制备：1L四口反应瓶中加入水400g、化合物Ⅱ100g，用盐酸调节pH至1.5，使物料溶解澄清，然后加入硫脲46g，升温蒸馏浓缩至内温达到108℃，继续回流反应10小时，反应结束降至10℃结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，继续滤干，固体于70℃干燥后得羟盐122.8g，含量98.5％，总收率大于91％。反应式如下：实施例2(1)化合物Ⅱ的制备：1L四口反应瓶中加入DMF400g、苯乙酮200g和无水碳酸钾252g，升温至100℃，搅拌反应1小时，然后分批加入2-氯乙胺盐酸盐225g，继续保温反应6小时，反应完毕降至20℃以下，过滤，滤饼用少许DMF洗涤，继续滤干，滤液高真空减压浓缩除去溶剂得油状化合物Ⅱ339g，GC分析纯度﹥97％，折纯收率﹥99％。(2)羟盐的制备1L四口反应瓶中加入水600g、化合物Ⅱ100g，用盐酸调节pH至1，使物料溶解澄清，然后加入硫脲61g，升温蒸馏浓缩至内温达到108℃，继续回流反应9小时，反应结束降至10℃结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，继续滤干，固体于70℃干燥后得羟盐125.3g，含量98.2％，总收率大于93％。实施例3：(1)化合物Ⅱ的制备：1L四口反应瓶中加入DMSO400g、苯乙酮200g和无水碳酸钠210g，升温至120℃，搅拌反应1小时，然后分批加入2-氯乙胺盐酸盐251g，继续保温反应10小时，反应完毕降至25℃～30℃，过滤，滤饼用少许DMSO洗涤，继续滤干，滤液高真空减压浓缩除去溶剂得油状化合物Ⅱ336g，GC分析纯度﹥97％，折纯收率﹥98％。(2)羟盐的制备：1L四口反应瓶中加入水800g、化合物Ⅱ100g，用盐酸调节pH至0.5，使物料溶解澄清，然后加入硫脲50g，升温蒸馏浓缩至内温达到109℃，继续回流反应8小时，反应结束降至10℃结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，继续滤干，固体于70℃干燥后得羟盐126.1g，含量98.0％，总收率大于93％。实施例4(1)化合物Ⅱ的制备：1L四口反应瓶中加入DMI600g、苯乙酮200g和无水氢氧化锂88g，升温至110℃，搅拌反应1小时，然后分批加入2-氯乙胺盐酸盐220g，继续保温反应8小时，反应完毕降至25℃～30℃，过滤，滤饼用少许DMI洗涤，继续滤干，滤液通入干燥的氯化氢气体65g，过滤得化合物Ⅱ盐酸盐400g。(2)羟盐的制备：1L四口反应瓶中加入水700g、化合物Ⅱ70g，用盐酸调节pH至0.5，使物料溶解澄清，然后加入硫脲30g，升温蒸馏浓缩至内温达到108℃，继续回流反应8小时，反应结束降至10℃结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，继续滤干，固体于70℃干燥后得羟盐73.1g，含量98.6％，总收率大于95％。实施例5：(1)化合物Ⅱ的制备：1L四口反应瓶中加入DMI600g、苯乙酮200g和无水氢氧化钠146g，升温至120℃，搅拌反应1小时，然后分批加入2-氯乙胺盐酸盐212g，继续保温反应10小时，反应完毕降至25℃～30℃，过滤，滤饼用少许DMI洗涤，继续滤干，滤液通入干燥的氯化氢气体65g，过滤得化合物Ⅱ盐酸盐395g。(2)羟盐的制备：1L四口反应瓶中加入水700g、化合物Ⅱ70g，用盐酸调节pH至1.0，使物料溶解澄清，然后加入硫脲36g，升温蒸馏浓缩至内温达到109℃，继续回流反应6小时，反应结束降至10℃结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，继续滤干，固体于70℃干燥后得羟盐71.2g，含量98.8％，总收率大于92％。上述实施例获得的物质，经检测获得如下相应的图谱及结果：图1、图2为羟盐的核磁氢谱，可以确定1HNMR(D2O,d):7.53-7.46(m,5H,1,2,3位氢原子),5.15-5.12(m,1H,5位氢原子),4.08本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四咪唑中间体羟盐的制备方法，其特征在于反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种四咪唑中间体羟盐的制备方法，其特征在于反应式如下：





2.根据权利要求1所述的一种四咪唑中间体羟盐的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤：
(1)化合物Ⅱ的制备：
在反应装置中加入非质子性溶剂、苯乙酮和无机碱，升温，搅拌均匀；然后向反应装置内分批加入2-氯乙胺盐酸盐，继续保温反应，反应体系内先生成化合物Ⅰ，然后生成化合物Ⅱ，反应完毕后降温过滤，滤液减压浓缩除去溶剂得油状化合物Ⅱ；
(2)羟盐的制备：
在反应装置中加入水和化合物Ⅱ，用盐酸调节pH，使物料溶解澄清，再加入硫脲，升温蒸馏浓缩至内温达到108～110℃，继续回流反应，反应结束降温结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，继续滤干，固体干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘磊，赵云德，周杰，薛晨，魏莉，张来平，
申请(专利权)人：江苏天和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32