1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑2‑硼酸频哪醇酯的合成方法，属于药物化学领域。以7‑氮杂吲哚为原料，与二叔丁基二碳酸酯反应合成1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑1‑羧酸叔丁酯，再与正丁基锂、1,2‑二溴四氟乙烷低温反应，合成2‑溴‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑1‑羧酸叔丁酯，再脱保护基得到2‑溴‑1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶，合成2‑溴‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑1‑羧酸叔丁酯，再脱保护基得到2‑溴‑1H‑吡咯[2,3‑b]吡啶，其在过渡金属催化下与双联频那醇硼酸酯反应得到目标产物。原料及试剂价格便宜易得，反应条件温和，安全性高，成本低廉且易于工业化批量生产。

【技术实现步骤摘要】
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法。
技术介绍
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯(又称2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)是一种吡咯并[2,3-b]吡啶类化合物，是一类非常重要的医药中间体，具有较大的社会和经济效益，如可作用于MAP激酶家族(也称为P38激酶)候选药物抑制剂的中间体，P38激酶信号通路影响IL-1、IL-6、IL-8和TNFɑ等细胞因子调节炎症的活性，可用于治疗许多慢性和急性病，如各种炎症和肺部纤维化；也可用于调节受体蛋白激酶的化合物制备，受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)调节控制细胞生长和增殖的关键信号转导级联。干细胞因子(SCF)受体c-kit是一种III型跨膜RPTK，c-kit的异常表达或激活以及突变，与白血病和肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌等有关。调节激酶活性而适于治疗的相关适应症。关于1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成，目前尚未有公开报道。PCT专利WO2014/100620A2公开了类似化合物的合成，合成路线如下：其中，条件a为钠氢(NaH)，四氢呋喃(THF)；条件b为氨基甲酸叔丁酯(Boc-NH2)、碳酸铯(Cs2CO3)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)；条件c为叔丁基锂(t-BuLi)、碘(I2)、四氢呋喃(THF)；条件d为二叔丁基二碳酸酯(Boc2O)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、四氢呋喃(THF)；条件e为正丁基锂(n-BuLi)、异丙醇频哪醇硼酸酯、四氢呋喃(THF)；条件f为盐酸二氧六环(HCl/1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)。但是，该报道方法存在以下不足：反应路线长达七步，且初始原料化合物1并不便宜，化合物5到化合物6，氮原子再上叔丁氧羰基(Boc)，下一步反应加热叔丁氧羰基(Boc)又失去，反应工序繁琐；化合物6到化合物7，正丁基锂拔氢，异丙醇频哪醇硼酸酯上硼酸酯，室温过夜，反应收率特别低，只有16％，且路线长，收率低，不适宜重复。因此，寻求路线步骤短、收率合适的新方法显得尤为重要。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术目的在于提供一种1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，分四步在适宜的反应条件下合成目标产物，取代基位置确定，反应步骤少、并且产率较高。为达成上述目的，本专利技术提出如下技术方案：一种1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，合成路线如下式所示：合成步骤包括：1)化合物1(7-氮杂吲哚)和三乙胺、4-二甲氨基吡啶在第一有机溶剂中，-5～5℃下加入二叔丁基二碳酸酯，室温下反应0.5～4h，得到化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)；2)化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)在第二有机溶剂中，-78℃下滴加碱溶液，-78℃搅拌0.5～1h，滴加溴试剂溶液，然后-78℃下继续反应0.5～4h，得到化合物3(2-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)；3)化合物3(2-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)加入到第三有机溶剂中，15～30℃搅拌0.5～18h，得到化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)；4)化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)、双联频那醇硼酸酯、碱在第四有机溶剂中，加入过渡金属催化剂，回流反应2～18h得到化合物5(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯)。进一步，步骤1)中，化合物1(7-氮杂吲哚)、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(1～4)：(0.05～1)。进一步，步骤1)中，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上组合，且质量体积比为1：8～15(g/mL)。进一步，步骤2)中，碱选自正丁基锂、叔丁基锂、二异丙氨基锂中的一种或两种以上组合；溴试剂选自四溴化碳、二溴四氟乙烷、二溴四氯乙烷中的一种或两种以上组合。进一步，步骤2)中，化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)、碱和溴试剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。进一步，步骤2)中，第二有机溶剂选自乙醚、四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上组合。进一步，步骤3)中，第三有机溶剂选自三氟乙酸、二氯甲烷、三溴化硼、盐酸、二氧六环、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水中的一种或两种以上组合，质量体积比为1：8～20(g/mL)。进一步，步骤4)中，碱为乙酸钾或乙酸钠，催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(MeCN)2Cl2中的一种，第四有机溶剂选自二氧六环、甲苯、二甲亚枫、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。进一步，步骤4)中，化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)、碱、双联频那醇硼酸酯和过渡金属催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)：(0.05～0.3)。进一步，步骤4)中，反应需要惰性气体保护，无水无氧，反应温度为60～120℃。由以上技术方案可知，本专利技术的技术方案提供的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，获得如下有益效果：(1)本专利技术基于现有的合成路线创新性地提出1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯新的合成方法，该路线步骤短、收率合适，原料及试剂价格便宜易得，反应条件温和，安全性高，制备成本低廉，且易于工业化批量生产。(2)本专利技术采用较高收率、低成本的合成方法制备药物中间体1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯，为适于治疗的相关适应症提供新的特异性靶向用药选择。应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的专利技术主题的一部分。结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本专利技术教导的前述和其他方面、实施例和特征。本专利技术的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本专利技术教导的具体实施方式的实践中得知。附图说明图1为2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶的核磁氢谱图。图2为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的核磁氢谱图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例的附图,对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例,本领域普本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，合成路线如下式所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，合成路线如下式所示：



合成步骤包括：
1)化合物1(7-氮杂吲哚)和三乙胺、4-二甲氨基吡啶在第一有机溶剂中，-5～5℃下加入二叔丁基二碳酸酯，室温下反应0.5～4h，得到化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)；
2)化合物2(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)在第二有机溶剂中，-78℃下滴加碱溶液，-78℃搅拌0.5～1h，滴加溴试剂溶液，然后-78℃下继续反应0.5～4h，得到化合物3(2-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)；
3)化合物3(2-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯)加入到第三有机溶剂中，15～30℃搅拌0.5～18h，得到化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)；
4)化合物4(2-溴-1H-吡咯[2,3-b]吡啶)、双联频那醇硼酸酯、碱在第四有机溶剂中，加入过渡金属催化剂，回流反应2～18h得到化合物5(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯)。


2.根据权利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述化合物1(7-氮杂吲哚)、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：(1～4)：(0.05～1)。


3.根据权利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲基亚枫、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上组合，且质量体积比为1：8～15(g/mL)。


4.根据权利要求1所述1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述碱溶液选自正丁基锂、叔丁基锂、二异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：郦荣浩，王治国，邹成，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31